(1R)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine
Dostępność: dobra
Podrabiany: rzadko
Dla kobiet: tak
Dla początkujących: tak
Dawkowanie: do 20 mg dziennie
Skutki uboczne: znikome lub małe, długoterminowe nieznane!
Zastosowanie: redukcja, rekompozycja, leczenie otyłości
Okres półtrwania: 11 h [8]
Typowa długość cyklu: kilka tygodni
Aromatyzacja: nie
Sposób podawania: tabletki
Wpływ na receptory β1: nie
Wpływ na receptory β2: nie
Wpływ na receptory β3: nie
Wpływ na receptory 5-HT: tak (największe powinowactwo do receptorów 5-HT2C)
Dawka śmiertelna (LD50, oznacza to iż pada połowa osobników):
980 mg/kg masy ciała – szczur, 300 mg/kg masy ciała – mysz.
Lorcaserin- selektywny agonista receptora serotoninowego 5-HT2C
Lorcaserin jest nietypowym środkiem farmakologicznym, „aktywatorem” POMC (proopiomelanokortyny). Został dopuszczony do stosowania u ludzi, w USA dopiero w 2012 r. [5]. Niestety, aby zrozumieć co tu napisałem, trzeba opisać większość mechanizmów dotyczących głodu i łaknienia.
W regulacji łaknienia uczestniczą dwa antagonistycznie działające ośrodki pokarmowe:
- ośrodek głodu znajdujący się w jądrach obszaru bocznego podwzgórza (LHA, lateral hypothalamic area)
- ośrodek sytości znajdujący się w jądrach przykomorowych (NPV, nucleus paraventricularis) [3].
Mechanizmy głodu i sytości:
grelina oraz oreksyna => neurony => neuropeptyd Y (NPY) oraz peptyd pochodzący od agouti (AgRP, agouti-related peptide) => ośrodek głodu – wzrost łaknienia
cholecystokinina (CCK) / peptyd YY (PYY) / peptyd glukagonopodobny-1 (GLP-1, glucagon-like peptide-1) => neurony => uwolnienie POMC (proopiomelanokortyny) oraz α-MSH w ośrodku sytości, spadek łaknienia
Dodatkowo uwolnienie POMC (proopiomelanokortyny) oraz α-MSH (hormonu α –melanotropowego) w ośrodku sytości wpływa hamująco na działanie greliny, oreksyny, NPY i AgRP w ośrodku głodu [3].
POMC (proopiomelanokortyna) jest endogennym prekursorem peptydów, działa poprzez oddziaływanie na neurony w podwzgórzu. Serotonina (podobnie jak leptyna) aktywuje ośrodek sytości w podwzgórzu [5]. Istnieją 3 podobne peptydy: alfa, beta i gamma – stymulujące melanocyty. Te peptydy są „odcinane” z proopiomelanokortyny.
Z cząsteczki proopiomelanokortyny (POMC) powstają:
- ACTH (adrenokortykotropina, hormon adrenokortykotropowy),
- melanotropina (β-MSH, β-melanotropin stimulating hormone),
- lipotropina (β-LPH),
- β-endorfina.
Ma to ogromne znaczenie, gdyż ACTH reguluje wydzielanie kortyzolu i androgenów przez korę nadnerczy [2].
Należy dodać, iż uwalniania z komórek tłuszczowych leptyna (polipeptyd) działa antagonistycznie w stosunku do greliny, może służyć jako krótkoterminowy bodziec mówiący o sytości [3]. Leptyna działa także bezpośrednio na ośrodek głodu, w obszarze bocznym podwzgórza. W warunkach głodzenia się, wyraźnie spada ilość leptyny, za to rośnie ilość kortyzolu.
Pobudzanie apetytu:
- grelina (hamuje aktywację POMC, zwiększa uwalnianie NPY),
- oreksyna (A i B),
- neuropeptyd Y (antagonista leptyny) [4],
- AgRP (ang. agouti-related peptide) – peptyd pochodzący od agouti),
- endokannabinoidy => poprzez receptory CB1 podwzgórza,
- QRFP-43 (Peptyd amidowy) [6].
Hamowanie apetytu:
- leptyna (jest inhibitorem wydzielania hormonu wzrostu/GH),
- insulina,
- CCK (cholecystokinina),
- PYY (peptyd YY, zmniejsza działanie greliny),
- GLP-1 (peptyd glukagonopodobny-1),
- POMC (proopiomelanokortyna) => receptory melanokortyny,
- α-MSH (ang. α-melanotropin stimulating hormone).
- Ksenina? (wymaga dalszych badań) [6].
Właściwie insulina jest bronią obosieczną. W warunkach przekarmiania ciała węglowodanami o szybkiej kinetyce (glukoza, syrop glukozowo-fruktozowy, sacharoza) poziom glukozy szybko rośnie, a później nagle spada.
Insulina => jądro łukowate => POMC (proopiomelanokortyna) => receptory melanokortyny MC3R i MC4R.
Insulina nie tylko stymuluje ośrodek sytości, ale też hamuje neuropeptyd Y (antagonista leptyny) oraz AgRP, czyli związki kluczowe dla pobudzania łaknienia [5].
Receptory melanokortyny mają 5 różnych klas o różnej roli, nas w kontekście lorcaseriny interesują właśnie receptory MC3R i MC4R, mają one kluczowe znaczenie dla utrzymania równowagi energetycznej w ustroju. Do MC4R w podwzgórzu (w jądrze przykomorowym) przyłącza się α-MSH kontrolując spożycie pokarmu. Z kolei MC4R jest niezmiernie istotny dla kontroli wagi ciała – u osób z mutacjami genów powodującymi inaktywację MC4R stwierdza się częste występowanie otyłości [5].
α-MSH – ten hormon peptydowy (zwany też hormonem α –melanotropowym) wpływa na melanocyty skóry i włosów, przyłącza się do receptora MC1R (melanokortyny 1). Wpływa na kolor skóry i włosów poprzez stymulację produkcji i uwalniania melaniny (barwnika). α-MSH pośrednio może regulować wagę ciała poprzez przyłączanie się do receptora MC4 (czytaj dalej).
β-MSH –zwany hormonem β -melanotropowym; wpływa na regulację wagi ciała, poprzez receptor MC4R (receptor melanokortyny nr 4) znajdujący się w jądrze przykomorowym podwzgórza (paraventricular nucleus – PVN) [6]. Pozwala to na utrzymanie równowagi pomiędzy energią z pożywienia oraz wydatkowaną przez ustrój. α-MSH – również może przyłączyć do receptora MC4R.
Lorcaserin – aktywuje proopiomelanokortynę poprzez wpływ na receptory 5-HT2C. W efekcie działa dwojako – po pierwsze aktywuje uwalnianie hormonu peptydowego α-MSH, aktywuje też receptor MC4R [5]. Uwolnienie POMC (proopiomelanokortyny) oraz α-MSH (hormonu α–melanotropowego) w ośrodku sytości wpływa hamująco na działanie greliny, oreksyny, NPY i AgRP w ośrodku głodu. Może nieść to za sobą wiele skutków ubocznych związanych z serotoniną. Typowe to: nudności, bóle głowy, zmęczenie oraz zawroty głowy. U jednej z pacjentek pojawiły się nudności, wymioty, biegunka (krwawa) oraz skoki ciśnienia krwi. Był to skutek interakcji lorcaserinu z lekiem przeciwkaszlowym dekstromethorfanem. Po odstawieniu leku na kaszel, pacjentka nie odnotowała skutków ubocznych.
Realne efekty odchudzające lorcaserinu?
W próbie trwającej 1 rok (BLOSSOM) 47,2% osób biorących 10 mg lorcaserinu – dwa razy dziennie, odnotowało co najmniej 5% spadek masy ciała. W grupie placebo 25% osób odnotowało spadek masy ciała o 5% lub większy [5].
22,6% osób biorących lorcaserin (2 x 10 mg dziennie) odnotowało spadek masy ciała o 10% lub więcej. W grupie placebo podobny efekt odnotowano u 9,7% badanych.
Najczęstsze skutki uboczne to bóle głowy, w grupie lorcaserinu wystąpiły u 16,8% badanych (537 z 3 195 osób). W grupie placebo o 10,1% badanych (321 z 3 185 osób).
W kolejnym z badań Croghan i wsp. [7] przez 3 miesiące podawano lorcaserin, terapię laserową lub lorcaserin + terapię laserową. Z 44 uczestników 84% stanowiły panie, w średnim wieku 43,9 roku.
Utrata cm w pasie:
- terapia laserowa: spadek o 2,3 ± 4,1 cm,
- lorcaserin spadek o 6,0 ± 7,3 cm,
- lorcaserin + laser spadek o 4,0 ± 5,5 cm,
Utrata wagi:
- terapia laserowa: spadek o 0,4 ± 1,5 kg
- lorcaserin spadek o 1,3 ± 1,2 kg
- lorcaserin + laser spadek o 1,3 ± 1,3 kg
Lorcaserin jest wydalany w moczu- 92%, 70% leku jest związane z białkami osocza.
Największy problem z lorcaserinem dotyczy syndromu sercowego – stymulacja receptorów 5HT2B okazała się śmiertelnie groźna i doprowadziła do wycofania ze stosowania u ludzi grupy leków, np. fenfluraminy, deksfenfluraminy, benfluorexu z powodu pojawiania się przypadków choroby zastawkowej serca lub pierwotnego nadciśnienia płucnego. W przypadku lorcaserinu – mimo, iż jest selektywny w stosunku do 5HT2C – istnieją poważne wątpliwości np. co do wpływu leku na rozwój choroby zastawkowej, pierwotnego nadciśnienia płucnego, depresji czy nawet choroby niedokrwiennej serca [9].
Niekorzystne interakcje lorcaserinu są możliwe z [8]:
- bupropionem,
- antydepresantami (SSRI, SNRI, trójcyklicznymi),
- sibutraminą (jest inhibitora zwrotnym wychwytu serotoniny/5-hydroxytryptamine (5-HT) i noradrenaliny,
- narkotykami: metamfetaminą, amfetaminą (działają zarówno na wyrzut jak i hamują wychwyt zwrotny serotoniny),
- fenterminą np. Adipex (działa zarówno na wyrzut jak i hamuje wychwyt zwrotny serotoniny),
- antagonistami dopaminy,
- agonistami 5-HT1,
- linezolidem,
- inhibitorami MAO,
- litem,
- tramadolem,
- tryptofanem i innymi prekursorami serotoniny,
- dekstromorfanem.
Administrator serwisu uznaje zjawisko dopingu i stosowania niedozwolonych substancji w sporcie, a także wbrew zaleceniom medycznym, za skrajnie naganne, nieuczciwe i niemoralne. Jakiekolwiek informacje zawarte w artykułach dotyczących dopingu i farmakologii nie mogą być traktowane ani służyć jako instruktaż. Treść artykułów przedstawia jedynie zebrane informacje dotyczące powyższego tematu. Stosowanie dopingu niesie za sobą ryzyko utraty zdrowia oraz w wielu przypadkach nawet utraty życia.
Referencje:
- “Effectiveness, tolerability and practical application of the newer generation anti-obesity medications” http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4831638/
- Anna M. Badowska-Kozakiewicz “Patofizjologia człowieka” Wyd. PZWL WYD.I 2013
- Stanisław Konturek “Fizjologia człowieka”
- Zbigniew Kasprzak “zmiany stężenia wybranych hormonów u młodzieży z otyłością prostą pod wpływem diety i wysiłku fizycznego” http://www.wbc.poznan.pl/Content/17517/index.html
- Yue Chen “Regulation of food intake and the development of anti-obesity drugs” Drug Discoveries & Therapeutics Advance Publication
- Marcin Nylec, Magdalena Olszanecka-Glinianowicz „Mało znane nowe ogniwa regulacji poboru pokarmu” Postepy Hig Med Dosw (online), 2010; 64: 291-295
- BMC Obes. 2016 Sep 29;3:42. eCollection 2016. A randomized, open-label pilot of the combination of low-level laser therapy and lorcaserin for weight loss. Croghan IT1, Ebbert JO2, Schroeder DR3, Hurt RT4, Hagstrom V5, Clark MM6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27708788
- https://www.drugs.com/monograph/lorcaserin-hydrochloride.html
- James J DiNicolantonio, Subhankar Chatterjee, Lorcaserin for the treatment of obesity? A closer look at its side effects
