(4,4’-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl) methylene] bis-benzonitrile)
Dostępność: dobra
Podrabiany: brak danych
Dla kobiet: tak
Dla początkujących: tak
Dawkowanie: 2,5 mg dziennie
Skutki uboczne: małe lub średnie, zależne od dawki i stosowania innych leków
Okres półtrwania: 2 dni (czas całkowitej eliminacji z ustroju) [3], wg innych danych ~ 42h
Aktywność środka: kilka dni
Typowa długość cyklu: kilka tygodni
Sposób podawania: doustnie
Zastosowanie: kulturystyka i sporty siłowe, leczenie raka piersi, eksperymentalnie: terapia niepłodności u kobiet (np. w PCOS)
Aromatyzacja: nie, inhibitor aromatazy
Wpływ na receptory β1: nie
Wpływ na receptory β2: nie
Wpływ na receptory β3: nie
Wpływ na receptory 5-HT: brak
Wpływ na układ HPTA: nie
Wpływ na prostatę: nie
Wpływ na wątrobę: femara dłużej i silniej działa u osób z marskością lub ciężką niewydolnością wątroby (dwukrotnie dłuższy czas ekspozycji na lek w porównaniu do osób zdrowych) [3]. Możliwe, iż ma negatywny wpływ na wątrobę (rzadko spotykany skutek uboczny);
Wpływ na oś GH-IGF-1: tak, spadek IGF-1 [10]
Dawka śmiertelna (LD50 –> przy tej dawce pada połowa osobników):
LD50 > 2 g/kg masy ciała (szczur)
LD 50 > 2 g /kg masy ciała (mysz)
LD50 = 200 mg/kg (pies)
Wstęp – podział inhibitorów aromatazy
Pierwsza generacja IA: aminoglutetymid (lek przeciwdrgawkowy)
Druga: fadrazol, formestane
Trzecia: letrozol, anastrazol (arimidex), exemestane, worozol
IA dzielimy na:
- steroidowe – exemestane, formestane (nieodwracalne),
- niesteroidowe – letrozol (femara), anastrazol (arimidex), vorozol (rivizor), fadrozole (odwracalne).
Fadrozol, letrozol oraz formestane zostały opracowane przez koncern Novartis [1].
Letrozol, anastrazol, exemestane i vorozol były efektem poszukiwania inhibitora aromatazy pozbawionego ciężkich skutków ubocznych typowych dla pierwszej generacji. W literaturze wymienia się niepożądane objawy związane ze stosowaniem aminoglutetymidu (głównie wysypka skórna, senność, zawroty głowy), brak swoistości (stąd konieczność substytucji glukokortykoidów) oraz dość słabe działanie [2]. Femara ze względu na swoje działanie obniżające poziom estrogenów jest stosowana w medycynie w leczeniu hormonozależnego raka piersi u kobiet po menopauzie. Dodać należy, iż w ramach leczenia pierwszego rzutu, leczenia neoadjuwantowego, bądź też leczenia uzupełniającego. Femara to środek III generacji, należy do grupy niesteroidowych inhibitorów aromatazy. Lek jest dobrze tolerowany u ludzi nawet w bardzo dużych dawkach, sięgających 30 mg dziennie. Najwyższa odnotowana dawka wynosiła 62,5 mg. U zwierząt dopiero kolosalne dawki > 2 g na kg masy ciała powodowały śmierć z powodu duszności, ataksji. Femara poprzez kompetencyjne łączenie z izoenzymami 2A6 i umiarkowanie 2C19 cytochromu P450 blokuje aromatazę, redukując produkcję estrogenów we wszystkich tkankach. Przez WADA sklasyfikowany w kategorii S4, nie może być używany przez sportowców. W USA dopuszczony do obrotu 25 lipca 1997 roku [3].
Skuteczność letrozolu
U pacjentek po menopauzie z rakiem piersi dzienne dawki 0,1 – 5 mg zmniejszają stężenie estradiolu oraz estronu o 75-95%. Maksymalna supresja jest osiągana po 3 dniach. Już dawka 0,5 mg okazuje się bardzo skuteczna, redukuje estron do poziomu, w którym przestaje być wykrywalny. Jak do tej pory nie stwierdzono by femara miała wpływ na stężenie kortyzolu, aldosteronu, 11-deoxykortyzolu, 17-hydroksy-progesteronu, ACTH czy aktywności reniny.
Farmakokinetyka oraz metabolizm
Letrozol dobrze się wchłania, niezależnie od obecności pożywienia. Jest wolno metabolizowany oraz wydalany w postaci sprzężonej, jako glukuronid, z tego 90% przez nerki. Okres półtrwania: 2 dni. Stałe stężenie w osoczu uzyskuje się po 2-6 tygodniach przy podawaniu dawki 2,5 mg letrozolu. W osoczu femara osiąga stężenie 1,5-2 x większe niż po podaniu w pojedynczej dawce. Lek posiada dużą objętość dystrybucji (1,9 L/kg). Metabolizowany do nieaktywnego metabolitu (4,4′-methanol-bisbenzonitrile). 75% stanowi pochodna glukuronowa metabolitu karbinolowego, 9% dwa niezidentyfikowane metabolity, a 6% niezmieniony letrozol.
Interakcje femary
Podawanie letrozolu razem z 20 mg tamoxifenu obniżyło stężenie letrozolu w osoczu średnio o 38%. Femara ma również wpływ na cimetydinę (podawana 2 x 400 mg dziennie) zwiększyła szczytową koncentrację cimetidyny o 39%, zaś ekspozycję ogólnoustrojową o 43%. Podawanie letrozolu razem z talidomidem zwiększa znacząco ryzyko zakrzepów. Femara zmniejsza również efektywność clopidogrelu w zapobieganiu atakom serca lub udarom [3].
Pełna lista interakcji dostępna tutaj: https://www.drugs.com/drug-interactions/letrozole,femara.html
Femara a lipidy, insulina i poziom glukozy
10 starszych i 8 młodych osób dostawało 2,5 mg letrozolu lub placebo przez 28 dni [10].
Wyniki:
- u młodych testosteron +128%, u starszych +99%,
- estradiol u młodych spadek o 41%, u starszych o 62%,
- u młodych odnotowano 7% spadek poziomu glukozy na czczo i 37% spadek poziomu insuliny,
- leptyna zmniejszyła się o 24% u młodych oraz o 25% u starszych,
- adiponektyna bez zmian,
- LDL wzrost o 14% u młodych, u starszych spadek 10% APOA1,
- odnotowano 15 % spadek IGF-1 u młodych.
Femara w leczeniu niepłodności?
Największym problemem XXI wieku jest poszukiwanie informacji w Internecie. Bardzo często ludzie o różnym wykształceniu zadają mi pytania, które jeżą włos na głowie (np. o leczenie raka sodą oczyszczoną, o terapię Gersona – leczenie raka sokami owocowymi, o „oczyszczanie organizmu z toksyn”, o śmiertelne szczepionki itd.). Gdy pytam, gdzie się dowiedzieli podobnych rewelacji, słyszę – na tej czy tamtej stronie w Internecie. Serwisy internetowe w znakomitej większości wypadków nie są źródłem informacji o zdrowiu, endokrynologii, toksykologii czy dopingu. Z reguły nie bazują na solidnej wiedzy i badaniach naukowych, a na obiegowych opiniach, mitach i anegdotycznych dowodach. Równie często osoby biorące sterydy anaboliczno-androgenne wiele miesięcy zadają mi pytania, które świadczą o tym, iż nie mają niezbędnej wiedzy by sięgać po jakąkolwiek farmakologię (np. ile czasu ma trwać cykl? Kiedy przestać brać SAA? Albo jak przeprowadzić PCT?). Kiedyś szarlatani głosili swoje herezje sprzedając wątpliwej jakości mikstury naiwnym. Pewien oszust Charles A. Tyrell (1843-1918) głosił, iż jego „unikalna terapia pomaga na wszystko – od cholery po reumatyzm!” Jak większość współczesnych oszustów posługiwał się hasłem, iż to co naturalne, jest nieszkodliwe dla zdrowia! W tamtych latach oszuści mieli dostęp do nielicznych, w dobie Internetu na kłamliwe porady i artykuły narażone są setki tysięcy osób. Najgorsze, iż oszuści bazują na ziarnku prawdy i badaniach przeprowadzanych np. na liniach komórkowych, a swobodnie przenoszą teorie na cały, żywy organizm. To nigdy nie działa! Między innymi na razie spekuluje się, iż hamowanie szlaku mTOR może być obiecującym kierunkiem przy leczeniu raka (w ten sposób wpływa się bowiem na rozwój nowotworu). Dodatkowo u myszy stwierdzono, iż soda oczyszczona ma wpływ na działanie rapamycyny, co zwiększa obumieranie komórek nowotworu [6]. Cóż, od wstępnych badań na myszach do leczenia „wszelkich form raka” jest tak samo daleka droga, jak od odkrycia koła do stworzenia samochodu. Po tym przydługim wstępie przejdę do meritum – wiele kobiet na różnorakich forach dyskusyjnych głosi, iż femara doskonale sprawdza się w leczeniu niepłodności.
Niestety, w badaniach naukowych u kobiet z PCOS (zespół policystycznych jajników) femara była najmniej skutecznym środkiem pod tym względem. W grupie letrozolu (2,5-5 mg dziennie) na 215 cykli, tylko 113 przebiegało z owulacją (52,4%). W grupie cytrynianu klomifenu (50-100 mg dziennie) wskaźnik wynosił 61% (na 200 cykli, 122 z owulacją). Najskuteczniejsze okazało się podawanie letrozolu (2,5-5 mg dziennie) oraz HMG (75 IU, co drugi dzień domięśniowo) [7]. HMG to preparat, który wpływa jednocześnie na wydzielanie LH jak i FSH. Letrozol działa poprzez obniżanie poziomu estrogenów, co przez sprzężenie zwrotne wpływa u kobiet przed menopauzą na zwiększenie stężenia gonadotropin (LH, FSH). Z kolei zwiększone stężenie FSH stymuluje wzrost pęcherzyka jajnika i może wywołać owulację [7,8].
Jakby tego było mało, w innych badaniach co prawda letrozol okazał się dwa razy skuteczniejszy od clomidu (podawanego z estradiolem) pod względem ilości ciąż u kobiet z PCOS, ale … jednocześnie w grupie femary odnotowano 5 poronień, w grupie clomidu + estradiolu – zero [9]. Ponadto z charakterystyki toksykologicznej wiemy, iż femara może powodować wady wrodzone oraz uszkadzać zarodek/płód [3,8].
Podsumowanie: czy więc letrozol nadaje się jako środek do leczenia niepłodności? O tym niech decyduje specjalista, dopiero po rozbudowanej diagnostyce i indywidualnej analizie danego przypadku, nie przypadkowe osoby piszące w Internecie.
Skutki uboczne stosowania letrozolu [3]:
Po standardowej terapii adiuwantowej tamoksyfenem, na podstawie obserwacji o medianie czasu trwania 28 miesięcy, następujące zdarzenia niepożądane, niezależnie od związku przyczynowego, były zgłaszane znamiennie częściej w przypadku stosowania letrozolu niż w grupie placebo: uderzenia gorąca (50,7% w porównaniu z 44,3%), ból stawów i (lub) zapalenie stawów (28,5% w porównaniu z 23,2%) oraz ból mięśni (10,2% w porównaniu z 7%). Większość tych zdarzeń niepożądanych zaobserwowano w pierwszym roku leczenia. Częstość występowania osteoporozy i złamań kości była nieznacznie większa u pacjentek otrzymujących letrozol w porównaniu z pacjentkami otrzymującymi placebo (odpowiednio 7,5% w porównaniu z 6,3% i 6,7% w porównaniu z 5,9%) [11].
Podsumowanie skutków ubocznych letrozolu:
- wzrost poziomu testosteronu, zależny od wieku (mniejszy u osób starszych),
- hipercholesterolemia,
- zwiększenie wagi ciała,
- spadek glukozy na czczo oraz poziomu insuliny [10],
- zmniejszenie przyrostów masy mięśniowej u kulturysty (wpływ na estrogeny, letrozol wpływa też na zmniejszenie się ilości IGF-1, w jednym z badań przy dawce 2,5 mg w ciągu 28 dni zmniejszył IGF-1 o 15%!) [10],
- bóle kości,
- zwiększenie ilości incydentów sercowo-naczyniowych,
- kołatanie serca,
- przyspieszone tętno,
- nadciśnienie,
- zaburzenia funkcji nerek,
- nocne poty oraz zwiększone pocenie się w ciągu dnia,
- ból pleców,
- uderzenia gorąca,
- łysienie, suchość skóry, wysypka, świąd,
- bóle stawów,
- bóle mięśni,
- osłabienie kości, ryzyko złamań
- ból tkanki piersi,
- ból w klatce piersiowej,
- dreszcze, gorączka lub objawy grypopodobne,
- depresja,
- spłycenie oddechu,
- obrzęk stóp lub podudzi,
- nudności, wymioty,
- kaszel,
- zawroty głowy,
- bóle głowy,
- zatwardzenia,
- suchość w ustach,
- metaliczny posmak,
- bóle brzucha,
- osłabienie,
- problemy ze snem,
- utrata równowagi,
- zwiększone pragnienie,
- rzadko: wzrost enzymów wątrobowych.
Administrator serwisu uznaje zjawisko dopingu i stosowania niedozwolonych substancji w sporcie, a także wbrew zaleceniom medycznym, za skrajnie naganne, nieuczciwe i niemoralne. Jakiekolwiek informacje zawarte w artykułach dotyczących dopingu i farmakologii nie mogą być traktowane ani służyć jako instruktaż. Treść artykułów przedstawia jedynie zebrane informacje dotyczące powyższego tematu. Stosowanie dopingu niesie za sobą ryzyko utraty zdrowia oraz w wielu przypadkach nawet utraty życia.
Referencje:
- V. Craig Jordancorresponding authora and Angela M. H. Brodieb “Development and Evolution of Therapies Targeted to the Estrogen Receptor for the Treatment and Prevention of Breast Cancer” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2566956/
- Janusz Skowronek “Nowy inhibitor aromatazy (letrozol) w leczeniu zaawansowanego raka piersi”
- https://www.drugs.com/pro/femara.html
- http://portal.mah.harvard.edu/templatesnew/departments/MTA/MAH-MSDS/uploaded_documents/Novartis-LETROZOLE.pdf
- Ernst, E. M.D., Ph.d., F.R.C.P. (Edin) „Colonic Irrigation and the Theory of Autointoxication: A Triumph of Ignorance over Science”
- Seraina Faes,1 Adrian P. Duval,1,4 Anne Planche,1 Emilie Uldry,1 Tania Santoro,1 Catherine Pythoud,1 Jean-Christophe Stehle,2 Janine Horlbeck,2 Igor Letovanec,3 Nicolo Riggi,3 Nicolas Demartines,1 and Olivier Dormond “Acidic tumor microenvironment abrogates the efficacy of mTORC1 inhibitors” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5139076/
- Zhihua Chen,1 Mengzhen Zhang,2 Yuhuan Qiao,3 and Junjuan Yang4 “Effects of letrozole in combination with low-dose intramuscular injection of human menopausal gonadotropin on ovulation and pregnancy of 156 patients with polycystic ovary syndrome” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5216296/
- “Charakterystyka produktu leczniczego femara 2,5 mg”
- Fariba Seyedoshohadaei,1 Laleh Tangestani,corresponding author2 Farnaz Zandvakili,3 and Naser Rashadmanesh4 “Comparison of the Effect of Clomiphene- Estradiol Valerate vs Letrozole on Endometrial Thickness, Abortion and Pregnancy Rate in Infertile Women with Polycystic Ovarian Syndrome” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5028483/
- Eur J Endocrinol. 2009 Mar;160(3):397-402. doi: 10.1530/EJE-08-0881. Epub 2008 Dec 2. “Short-term aromatase inhibition: effects on glucose metabolism and serum leptin levels in young and elderly men.” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19050164
- http://www.leki-informacje.pl/sites/default/files/letrozole_tecnimede_spc_0.pdf
