Klasa: środek stymulujący erytropoezę; Erythropoiesis-Stimulating Agent (ESA)
Dostępność: dobra
Podrabiany: tak
Dla kobiet: tak
Dla początkujących: tak
Dawkowanie: 50-100 jednostek/kg masy ciała 3 x w tygodniu (dożylnie lub podskórnie) przy przewlekłej chorobie nerek (pacjenci dializowani); anemia przy kuracji raka 150 jednostek/kg 3 x w tygodniu lub 40 000 jednostek raz w tygodniu; w dopingu 5-15 tysięcy jednostek 3x w tygodniu zapewnia wystarczające zwyżki mocy. Wg Mutschlera dawkowanie w niedokrwistości z niedoboru erytropoetyny wynosi 150-300 jednostek na kg masy ciała, trzy razy w tygodniu [15]
Skutki uboczne: zależne od dawki i stosowania innych leków, mogą być ciężkie
Okres półtrwania: dożylnie (epoetyna α –6,8 h; epoetyna β – 8,8 h); podskórnie (epoetyna α –19,4 h; epoetyna β – 24,2 h) [6]; wg innych źródeł epoetyna α po podaniu dożylnym 4-12 h, po podaniu podskórnym 13-28 h [7]
Aktywność środka: liczona w godzinach, ale zależy od sposobu podania
Typowa długość cyklu: wiele tygodni
Sposób podawania: podskórnie, dożylnie
Zastosowanie: doping wytrzymałościowy (kolarstwo, bieganie, pływanie, triatlon, biatlon, narciarstwo); leczenie niedokrwistości towarzyszącej przewlekłej chorobie nerek czy chemioterapii
Aromatyzacja: nie
Wpływ na receptory β1: nie
Wpływ na receptory β2: nie
Wpływ na receptory β3: nie
Wpływ na receptory 5-HT: brak
Wpływ na układ HPTA: nie
Wpływ na prostatę: nie
Wpływ na wątrobę: nie
Wpływ na oś GH-IGF-1: nie
Dawka śmiertelna (LD50 –> przy tej dawce pada połowa osobników): lek jest na tyle bezpieczny, iż nawet podawanie kosmicznych dawek większych niż 20 tysięcy IU/kg masy ciała nie zabiło szczurów, ani myszy [14]
Wprowadzenie do tematu: erytropoetyna i jej rola w fizjologii człowieka
Erytropoetyna ma masę 30 kDa (wg innych źródeł 34 kDa [15]), jest glikoproteiną składającą się ze 165 aminokwasów oraz w 40% z węglowodanów. Erytropoetyna jest produkowana w nerkach, stanowi niezbędny czynnik wzrostowy dla komórek progenitorowych erytrocytów w szpiku kostnym. Ekspresja EPO oraz erytropoeza (powstawanie czerwonych krwinek) w warunkach fizjologicznych są wyzwalane przez niedotlenienie tkanek [5]. Erytropoetyna przyłącza się do homodimerycznego receptora EPO-R na komórkach progenitorowych układu czerwonokrwinkowego. Po związaniu się z domeną pozakomórkową swoistego receptora zlokalizowanego na komórkach progenitorowych (głównie CFU-E, w mniejszym stopniu na BFU-E i normoblastach) zapobiega ich apoptozie, zwiększając powstawanie młodych erytrocytów. Należy wyjaśnić, iż CFU to colony forming units – czyli zdeterminowane komórki macierzyste. Następuje dimeryzacja, autofosforylacja JAK2 (kinazy Janusa 2; kinaza tyrozynowa), EPO zapobiega apoptozie CFU-2, w efekcie zwiększa liczbę normoblastów oraz retikulocytów [8]. Produkcja czerwonych krwinek w warunkach hipoksji może wzrosnąć wielokrotnie. Wtedy produkcja EPO może przebiegać nie tylko w nerkach, ale także w małych ilościach w mózgu oraz wątrobie.
Wg Mutschlera [15] schemat wygląda następująco:
pluripotencjalna komórka macierzysta -> szpikowa komórka macierzysta -> CFU-E (zdeterminowane komórki macierzyste) -> ERYTROCYT
Po mniej więcej 4 dniach od zastosowania EPO obserwuje się zwiększenie ilości retikulocytów, w konsekwencji erytrocytów. Z kolei poziom hematokrytu (ilość erytrocytów) jest podstawowym parametrem krwi mogącym mieć związek z wydolnością zawodnika, szczególnie podczas wysiłków w strefie aerobowej: bieganie, triatlon, pływanie, kolarstwo. Jest to związane z większą ilością tlenu dostarczaną do mięśni. Krwinki czerwone przenoszą tlen z płuc do tkanek oraz dwutlenek węgla do płuc. Największą część krwi stanowią krwinki czerwone (erytrocyty), pozbawione jąder, dwuwklęsłe dyski o średnicy 7,5 μm i grubości od 1 do 2 μm. W 1 μl krwi mężczyzny stwierdza się średnio 5,2 mln erytrocytów, u kobiet 4,6 mln [15].
Wzrost ilości hematokrytu nie musi znajdować odzwierciedlenia w wynikach sportowych, ponieważ wydolność zależy od kilkunastu innych parametrów (takich jak: masa ciała, poziom tkanki tłuszczowej, innymi słowy: jakość tkanki mięśniowej, wytrenowanie: technika, próg przemian anaerobowych, VO2 max – maksymalny pułap tlenowy, ekonomika ruchu/sprawność; ilość zasobów energetycznych w organizmie: glikogen, tłuszcze, w tym IMTG itd.), Jednak na poziomie wyczynowców najmniejsze dodatkowe punkty procentowe mogą mieć znaczenie i dzielić wygraną od porażki. Poziom hematokrytu można ustalić w badaniu morfologii krwi, w laboratorium.
W medycynie rhEPO (recombinant human Epo; EPO otrzymane metodą inżynierii genetycznej) jest stosowane w leczeniu niedokrwistości towarzyszącej przewlekłej chorobie nerek (anemia of CKD, anemia of chronic kidney disease) [5,6]. Niektórzy posługują się skrótem rHuEPO – znaczy to dokładnie to samo co rhEPO. Glikoproteiny (4 izoformy) są wytwarzane przez zmodyfikowane genetycznie klony komórek jajnika chomika chińskiego (epoetin-α i epoetin-β), noworodkowych komórek nerkowych chomika (epoetin-ω) lub komórek ludzkich (epoetin-δ) [8]. Wg ogólnie dostępnych danych preparaty EPO zaczęły być dostępne w latach 80 XX wieku [8] (podobnie jak uzyskany metodami inżynierii genetycznej hormon wzrostu). Zarówno rhGH, jak i rhEPO zrewolucjonizowały sport. rhGH swoje triumfy święci w kulturystyce, EPO było nagminnie nadużywane w latach 90 XX wieku, szczególnie w kolarstwie.
U osób ze zdrowymi nerkami i bez stanu zapalnego stężenie EPO w osoczu rośnie wraz ze spadkiem ilości hemoglobiny, nawet do poziomu 10 000 IU/l (10 tys. jednostek na litr), np. przy ciężkiej niedokrwistości, w normalnych warunkach wynosi ok. 15 IU/l. U zdrowych sportowców na poziom EPO w osoczu krwi nie ma wpływu pojedyncza sesja intensywnej pracy na poziome morza, np. jazdy na nartach, biatlonu, kolarstwa czy biegania długodystansowego. Czasem obserwuje się niewielki wzrost stężenia EPO po kilku godzinach biegu. Stężenie wyraźnie rośnie przy pracy na wysokościach. Niemniej, u sportowców często występuje pseudo-anemia – niższy poziom hematokrytu oraz hemoglobiny – spowodowany wysoką objętością osocza.
Kinetyka EPO
Szczytowe stężenie hemoglobiny osiąga się po 2-6 tygodniach podawania epoetyny α. Kumuluje się obficie w wątrobie, nerkach i szpiku kostnym. Po podaniu dożylnym, okres półtrwania wynosi od 4 do 12 h. Po podaniu podskórnym (S.C.) szczytowe stężenie leku obserwuje się po 18 h, biodostępność przy podaniu podskórnym wynosi od 20 do 30%l, a stężenie w osoczu jest znacznie niższe niż przy podaniu dożylnym. Po podaniu S.C. po 4 dniach w osoczu nadal można wykryć EPO. Po podaniu dożylnym EPO w osoczu wraca do poziomu wyjściowego w czasie od 2 do 3 dni. 3 do 10% EPO jest wydalane niezmienione z moczem, większość z kałem [10].
Jak dużo daje doping EPO?
W badaniu Russell G. I wsp. [11] u rekreacyjnie trenujących sportowców zastosowano:
- dawkę 3 x 50 IU EPO/kg masy ciała przez 3 tygodnie (czyli jednorazowo 5000 jednostek, podawane 3x w tygodniu dla osoby ważącej 100 kg),
- a następnie fazę podtrzymania 3 x 20 IU EPO/kg masy ciała przez 5 tygodni (czyli 2000 jednostek, 3x w tygodniu, dla osoby 100 kg).
Dawka podtrzymująca okazała się w pełni wystarczyć aby utrzymać hematokryt oraz VO2max 5-10% ponad poziom sprzed „kuracji” EPO. W czasie, gdy podawano EPO wydolność wzrosła o 7,7% po 4 tygodniach oraz 9,7% po 8 tygodniach. Po odstawieniu EPO i kolejnych 4 tygodniach wydolność była nadal zwiększona o 4,5% [11].
Jakby tego było mało, stwierdzono, iż EPO pokonuje barierę krew-mózg i działa ochronnie przy schorzeniach nerwowych. Lokalnie wytwarzane EPO wywiera działanie m.in. na zwalczanie wpływu prozapalnego czynnika martwicy nowotworów-alfa (TNF-α) – zapewne poprzez pośredni wpływ na przeciwzapalną cytokinę IL-10 [12,13]. Tak więc EPO ma wpływ na układ nerwowy i system odpornościowy: „Przemawia za tym zmiana ekspresji antygenów na limfocytach, dzięki którym możliwe są ich wzajemne relacje, poprawa proliferacji limfocytów T oraz zmiany w profilu cytokin u tych chorych” [13].
„W 1985 roku pierwszy raz erytropoetyna została podana pacjentowi z zaawansowaną niedokrwistością” [Z. Szyguła, 1]. Stosowanie EPO było zabronione już od 1988 roku (przez FIS) i od 1990 roku (przez MKOL), ale testy wykrywające stosowanie erytropoetyny pojawiły się dopiero od 2000 roku. Z EPO (różnych generacji; np. 3 generacja to CERA) wiąże się wzrost osiągów sportowców wyczynowych. „Przykładowo prędkość osiągania przez zwycięzców Tour de France w latach 1949-1990 wzrosła o 2,4 km/h, podczas gdy w okresie 1991-2005 aż o 5 km/h”. Jak widać, w okresie stosowania EPO był zauważalny drastyczny wzrost wydolności tlenowej kolarzy [1].
„Na przykład u Hamiltona (elitarnego kolarza, zamieszanego w gigantyczną aferę dopingową razem z Lancem Armstrongiem) naturalny hematokryt wynosił 42%. Biorąc EPO i osiągając granicę 50% Hamilton zwiększył swój hematokryt o 8 punktów, czyli 19 procent. Innymi słowy, Hamilton mógł dostarczyć mięśniom 19% więcej tlenu i czerwonych krwinek, osiągnąć potężną zwyżkę mocy i wciąż przejść bezkarnie badania antydopingowe” [2].
Ale … nie ma nic za darmo. „Ocenia się, że w latach 80. XX wieku około 20 zgonów zawodowych kolarzy było spowodowanych bezpośrednio stosowaniem EPO” [4].
Podstęp przy wykrywaniu EPO
Wykrywalność EPO w moczu przy mikrodawkowaniu wynosi tylko 12-18 h, natomiast podawanie 3 x w tygodniu każdorazowo po 50 IU/kg masy ciała otwiera trzydniowe okno detekcji [5]. Skąd eksplozja popularności EPO w latach 1990-2000? Wynikała bezpośrednio z możliwości zwiększania się ilości hematokrytu wskutek stosowania erytropoetyny i niewykrywalności stosowania dopingu. Kontrolujący byli w stanie tylko pośrednio udowodnić stosowanie EPO – jeśli wynik hematokrytu u zawodnika wynosił powyżej 50%. Jednak kolarze byli w stanie najprostszymi sposobami obejść test. Kolejne wersje EPO jeszcze bardziej komplikowały sytuację. Zdesperowani kontrolerzy posunęli się nawet do wyrafinowanego podstępu: „kierujący WADA Australijczyk Robert Fahey opowiedział […] jak złapano na dopingu Riccarda Ricco, Włocha, który wygrał dwa etapy tegorocznego TdF. Szefowie Roche Pharmaceuticals zgodzili się wprowadzić do produkowanej przez siebie erytropoetyny CERA (sprzedawanej pod nazwą Mircera jako lek na anemię) specjalną cząsteczkę. Posłużyła ona jako znacznik i dzięki temu mógł wreszcie powstać wiarygodny test na tę odmianę EPO, dotychczas uważaną za niewykrywalną. Roche to jedna z firm współpracujących z WADA w ramach specjalnego programu wywiadowczego, pozwalającego uprzedzać ruchy dopingujących się sportowców” [3].
W związku z problemami z wykrywalnością EPO opracowano program paszportu biologicznego sportowca, który pośrednio jest w stanie wykryć dowolny, nieznany doping.
Niepożądane działania EPO:
- nadciśnienie,
- bóle głowy,
- zwiększona krzepliwość krwi,
- świąd, wysypka,
- nudności,
- wymioty,
- lokalne reakcje zapalne w miejscu iniekcji,
- bóle stawów,
- kaszel,
- gorączka,
- zakrzepica żył głębokich,
- zatorowość płucna,
- zakrzepica,
- depresja,
- bezsenność,
- hiperglikemia,
- hipokaliemia,
- utrata masy ciała,
- leukopenia.
Bardzo rzadko występują: wzrost niektórych typów nowotworów, obrzęk, skurcz oskrzeli, udar mózgu, rumień, nadwrażliwość, encefalopatia nadciśnieniowa, zawał, drgawki, tachykardia, drgawki i inne [7,10].
Administrator serwisu uznaje zjawisko dopingu i stosowania niedozwolonych substancji w sporcie, a także wbrew zaleceniom medycznym, za skrajnie naganne, nieuczciwe i niemoralne. Jakiekolwiek informacje zawarte w artykułach dotyczących dopingu i farmakologii nie mogą być traktowane ani służyć jako instruktaż. Treść artykułów przedstawia jedynie zebrane informacje dotyczące powyższego tematu. Stosowanie dopingu niesie za sobą ryzyko utraty zdrowia oraz w wielu przypadkach nawet utraty życia.
Referencje:
- Z. Szyguła „Erytropoetyna – środek dopingowy wyczynowców”- Medycyna Sportowa część II pod redakcją K. Klukowskiego
- „Wyścig tajemnic” Tyler Hamilton, D. Coyle, strona 69.
- „EPO: zabójczo skuteczny pomocnik”, Paweł Wilkowicz Rzeczpospolita.pl
- „Naukowa kuchnia dopingu”, Rzeczpospolita.pl http://www.rp.pl/artykul/60517,1108558-Naukowa-kuchnia-dopingu.html?p=4
- E. Ghigo, Fabio Lanfranco, Christian J.Strasburger „Hormone use and abuse by athletes”
- Jerzy Chudek “Co nowego do praktyki klinicznej wniosły ostatnie badania nad CERA?” Katedra i Zakład Patofizjologii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach
- https://bazalekow.mp.pl/leki/doctor_subst.html?id=1485
- Andrzej Więcek, Jerzy Chudek, Teresa Nieszporek „Perspektywy leczenia niedokrwistości nerkopochodnej – nowe koncepcje, nowe preparaty”
- Macdougall IC1, Roberts DE, Coles GA, Williams JD. “Clinical pharmacokinetics of epoetin (recombinant human erythropoietin).” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2029809
- https://www.drugs.com/ppa/epoetin-alfa.html
- Russell G, Gore CJ, Ashenden MJ, et al. Effects of prolonged low doses of recombinant human erythropoietin during submaximal and maximal exercise. Eur J Appl Physiol. 2002; 86:442–9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11882931
- Michael Brines,1,6 Ann N Dunne,1 Monique van Velzen,2 Paolo L Proto,2 Claes-Goran Ostenson,3 Rita I Kirk,1 Ioannis N Petropoulos,4,5 Saad Javed,4 Rayaz A Malik,4,5 Anthony Cerami,1 and Albert Dahan2 „ARA 290, a Nonerythropoietic Peptide Engineered from Erythropoietin, Improves Metabolic Control and Neuropathic Symptoms in Patients with Type 2 Diabetes” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25387363
- Katarzyna A. Lisowska, Ewa Bryl, Jacek M. Witkowski „Wpływ rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny na układ odpornościowy” https://journals.viamedica.pl/forum_medycyny_rodzinnej/article/viewFile/10129/8629
- http://msds.amgen.com/~/media/amgen/repositorysites/msds-amgen-com/epogen_safety_data_sheet_20130213_rev_4.ashx
- E. Mutschler „Farmakologia i toksykologia”, WYDANIE III
