Phen-fen

(1) fentermina: α,α,-dimethylphenethylamine hydrochloride
(2) fenfluramina: N-ethyl-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]propan-2-amine

Dostępność: (1) dobra; (2) niska
Podrabiany: rzadko
Dla kobiet: obecnie nie stosuje się u ludzi ze względu na skutki uboczne
Dla początkujących: obecnie nie stosuje się u ludzi ze względu na skutki uboczne
Dawkowanie:  żywiczan fenterminy (15 mg) + fenfluramina (60 mg)
Skutki uboczne: długoterminowo prowadzi do śmiertelnej choroby
Zastosowanie: kiedyś redukcja, farmakologiczna terapia otyłości
Okres półtrwania:  fentermina: od 19 do 24 h, od 16 do 31 h; fenfluramina ~ 20 h [10]
Typowa długość cyklu: kilka-kilkanaście tygodni
Aromatyzacja: nie
Sposób podawania: tabletki
Wpływ na receptory β1: (1) pośrednio, poprzez noradrenalinę; (2) nie
Wpływ na receptory β2: (1) pośrednio, słabo, poprzez noradrenalinę; (2) nie
Wpływ na receptory β3: (1) pośrednio, poprzez noradrenalinę; (2) nie
Wpływ na receptory 5-HT: (1) słaby; silny (2)
Dawka śmiertelna (LD50):
(1)fentermina: doustnie: szczury – 151 mg/kg m.c., myszy – 124 mg/kg m.c.; dożylnie: króliki: 15-20 mg fenterminy HCL/kg m.c.; podskórnie: myszy – 68 mg/kg m.c.
(2) fenfluramina: najniższa odnotowana dawka śmiertelna to 400 mg fenfluraminy u dziecka, najwyższa, nie powodująca śmierci dawka to 1,8 g u dorosłego [7].

Phen-fen – to jeden z licznych przykładów na to, iż wiele kobiet zrobi wszystko by schudnąć, nawet kosztem ciężkiego uszczerbku na zdrowiu czy śmierci. Kolejny przykład to chińskie zioła skażone metalami ciężkimi i farmakologią (w tym nader często sibutraminą), beztrosko zamawiane z podejrzanych sklepów w sieci, jeszcze inne przykład to sięganie po trucizny niszczące całe ciało w rodzaju DNP.

Narodziny demona: geneza phen-fen

Jako osobne leki fenfluramina (dostępna od 1973 r) [8] i fentermina (dostępna od 1959 r.)  [8] początkowo nie zdobyły dużej popularności. Z kolei dexfenfluramina (Redux) została dopuszczona do obrotu w 1996 roku. Także występowała w kombinacji z fenterminą i dawała identyczne powikłania zdrowotne. W 1979 roku profesor Michael Weintraub (profesor farmakologii klinicznej z Rochester) wpadł na błyskotliwy pomysł połączenia fenterminy oraz fenfluraminy, co dało phen(termine)-fen(fluramine). Niestety, po przeprowadzeniu badań i obiecujących rezultatach nikt nie rozważał długoterminowych skutków ubocznych stosowania nowych leków. Założono, iż tak długo są już w obrocie, iż wszystko o nich wiadomo [6].

Badanie [9]  przyniosło następujące rezultaty:

• przy restrykcji kcal (1 500-1 800 kcal mężczyźni; 1 000-1 200 kcal kobiety)
• wydatku energetycznym 900 kcal na ćwiczenia (3 x 300 kcal w tygodniu)

po  34 tygodniach grupa phen-fen straciła 14,2 kg (30 lbs) wagi, grupa placebo 4,6 kg. Wydawałoby się, że to żaden efekt, gdyż średnia utrata wagi wynosiła 417 g tygodniowo. To naprawdę nie jest wiele, taki spadek można osiągnąć samą dietą oraz niewielką ilością treningu. Powyższe badanie ukazało się w wolumenie nr 51, wydaniu nr 5 „Clinical Pharmacology & Therapeutics” [9].

Otwarły się wrota piekieł.

Dr. Dennis Tison – psychiatra z Sacramento poświęcił cały swój czas dystrybucji fen-phen, kupował hurtowe ilości leku i rozprowadzał go wśród tysięcy osób. Rzekomo ogłaszał się w Internecie i miał setki telefonów dotyczących leku od ludzi z całego kraju. Tutaj wydaje mi się, iż doktora lub dziennikarkę „New York Times” Ginę Kolata poniosła fantazja [6]. Internet wczesnych lat 90’ raczkował. Boom na handel oraz rozkwit sieci przyniósł dopiero początek XXI wieku. W tamtym czasie w Internecie było niewiele stron (pojedyncze serwisy np. armii amerykańskiej; nie funkcjonowały wyszukiwarki danych! Ba, Yahoo powstało dopiero w 1994 roku, eBay w 1995 roku, allegro w 1999 roku). Nikt nawet nie myślał na poważnie o handlu na platformie sieciowej, nie istniały nawet odpowiednie do tego narzędzia. Nie istniała muzyka sieciowa (nikt nie wymyślił formatu kompresji MP-3, to dopiero 1996 rok, a rozpowszechnienie standardu zajęło kilka lat), dostępne były tylko pliki WAV, a o filmach nikt nie myślał nawet w najśmielszych marzeniach (w 1994 r. dostępne były gigantyczne pliki MPEG/MPEG-2). To na marginesie. Prawdopodobnie doktor nie ogłaszał się w Internecie, tylko np. w gazetach. W każdym razie ludzie walili do niego drzwiami i oknami.

Jak działa phen-fen?

Fenfluramina jest dostępna od 1973 r. w USA. Jej metabolity oddziałują poprzez receptory serotoninergiczne (5-HT). Wywołuje wyrzut i blokuje wychwyt serotoniny, ma to wpływać na boczną część podwzgórza – regulując poczucie sytości oraz popęd pokarmowy. Dodatkowo fenfluramina i norfenfluramina działają jako agoniści na rodzinę 5-HT2 – w szczególności typ 5HT2-B [5]. Terapia fenfluraminą była popularna w latach 1973-1996.

fenfluramina -> wyrzut serotoniny -> poczucie sytości/blokowanie głodu [12]
fentermina -> wyrzut noradrenaliny -> hamowanie ośrodka głodu [14]

„Poza mechanizmem serotoninergicznym w leczeniu otyłości wykorzystywany jest także wzrost stężenia noradrenaliny, który powoduje uczucie sytości. Głównym mózgowym obszarem tej aktywności noradrenergicznej jest podwzgórze. Aktywacja α1 i ß2 adrenoreceptorów powoduje zmniejszenie ilości przyjmowanych pokarmów” [14].

„Spożywanie pokarmów zawierających duże ilości węglowodanów prowadzi do zwiększenia stężenia serotoniny w bocznym podwzgórzu, to jest w strukturze regulującej popęd pokarmowy i uczucie sytości. Serotonina, z kolei, hamuje czynność tego ośrodka. Do wzrostu poziomu serotoniny dochodzi na skutek zaburzenia w proporcji stężeń aminokwasów w surowicy, decydującej o przechodzeniu prekursora serotoniny, tryptofanu, do mózgu. Węglowodany stymulują uwalnianie dużych porcji insuliny do krwioobiegu, co nasila wbudowywanie aminokwasów takich jak walina, izoleucyna, fenyloalanina do mięśni. To powoduje, że rośnie względne stężenie tryptofanu we krwi, czego następstwem jest jego przechodzenie przez barierę krew/mózg i nasilona synteza serotoniny, między innymi, w podwzgórzu. Opisany mechanizm dobrze tłumaczy efekt anorektyczny związków podnoszących poziom endogennej serotoniny w mózgu” [12].

Szczyt popularności odnotowano w latach 80’  i 90’ XX wieku. W 1996 roku wypisano więcej niż 18 mln recept na fenfluraminę i fenterminę [4]. Jak obliczono fenfluraminę lub podobne do niej substancje stosowało ok 6 mln Amerykanów, głównie kobiet, na dodatek nie wszystkie były otyłe [7]. Fenfluramina otwarła nową erę leków przeciw otyłości, niestety jej skutki uboczne, jak np. wywoływanie pierwotnego nadciśnienia płucnego oraz uszkodzeń zastawek serca, spowodowały jej wycofanie z rynku. Taki sam los spotkał pochodną fenfluraminy, benfluoreks.  Częstość występowania wad serca w populacji wynosi ok. 1%, w przypadku terapii fenfluraminą uszkodzenia występowały nawet u 32% pacjentów! Z kolei nadciśnienie płucne w okresie 4 lat przeżywa tylko 55% pacjentów [12].

Z kolei drugi składnik mieszanki – fentermina uwalnia noradrenalinę, ma nikły wpływ na serotoninę i dopaminę.  Noradrenalina hamuje ośrodek głodu. Fentermina (np. sprzedawana pod marką Adipex)– pojawiła się na rynku w 1959 roku jako lek do zwalczania otyłości i nadal jest w obrocie – głównie w USA, mimo wielu kontrowersji z nią związanych. Nie jest dopuszczona do obrotu w Polsce i większości krajów europejskich (poza Czechami).  Jest spotykana w Izraelu, Australii, Nowej Zelandii, Hong Kongu, Malezji, południowej Afryce, w Czechach (Gerot-Lannach Pharma, ADIPEX RETARD), na Kostaryce, Dominikanie, w Gwatemali, na Filipinach,  w USA (Adipex-P, Osymia, Qsymia, Suprenza), Południowej Korei, Chile, Hondurasie, Salwadorze, Meksyku, Singapurze, Tajlandii,  Belize, Panamie.

Leki wywodzące się z fenfluraminy były reklamowane i dostępne od lat 60’ XX wieku, zostały usunięte z rynku w 1997 roku [1]. Dlaczego? Okazało się, iż stosowanie produktów zawierających fenfluraminę (w tym phen-fen) należy wiązać z rozwojem choroby zastawkowej serca lub pierwotnego nadciśnienia płucnego.  „W opublikowanych w roku 1997 pracach wykazano, że wśród otyłych pacjentów leczonych dłużej niż 4 miesiące fenfluraminą lub deksfenfluraminą pojawiają się przypadki choroby zastawkowej serca lub pierwotnego nadciśnienia płucnego. Doniesienia te spowodowały natychmiastowe wstrzymanie terapii otyłości przy pomocy wymienionych leków” [2]. U więcej niż 30% pacjentów odnotowano rozwój choroby zastawkowej serca [3]!

W jednym z badań z 1997 r. Heidi M. Connolly i wsp. [4] 24 kobiety oceniano po ok. 12 miesiącach kuracji phen-fen. Już wtedy stwierdzono nietypową morfologię zastawek serca oraz niedomykalność u wszystkich pacjentek! 8 kobiet miało również nadciśnienie płucne. Już wtedy interwencja chirurgiczna była wymagana u 5 kobiet! Na zastawkach serca odnotowano identyczne zmiany typowe dla rakowiaka lub też stosowania alkaloidów sporyszu.

W późniejszych badaniach ustalono, iż fenfluramina oraz np. benfluoreks aktywują receptory 5-HT2 (typu B) w sercu poprzez oddziaływanie aktywnego metabolitu (w przypadku benfluoreksu – norfenfluraminy). Zapewne jest to główny mechanizm odpowiadający za rozwój DI-VHD, czyli wywołanej przez leki zastawkowej choroby serca. Prawdopodobnie taka stymulacja wywołuje zwłóknienie płatków zastawki z wycofaniem  i zespoleniem nici ścięgnistej. Bardzo wiele receptorów typu 5-HT2B znajduje się na zastawce mitralnej i aortalnej. Identyczne działanie mają alkaloidy sporyszu, np. pergolid przez swoje toksyczne oddziaływanie na zastawki serca został wycofany z rynku amerykańskiego, a stosowanie kabergoliny musiano znacznie ograniczyć (ryzyko kardiomiopatii).

Analogiczne działanie mogą mieć pochodne sporyszu, stosowane w medycynie jako antagoniści receptorów α-adrenergicznych. „Uważa się, że pochodne sporyszu mogą powodować zwłóknienie, w szczególności zwłóknienie zastawek serca. Związek między zwłóknieniem a aktywacją receptorów serotoninergicznych, zwłaszcza receptorów 5-HT2B przez pochodne sporyszu, jest szeroko opisywany w literaturze. Działanie agonistyczne wobec receptorów 5-HT2B wywołuje odpowiedź proliferacyjną i mitogenność komórek z  ekspresją tych receptorów, co prowadzi do powstawania zwłóknienia.

Niektóre badania wskazują, iż podobne zmiany zastawek mogą się cofnąć [11], ale … Jako ciekawostkę mogę dodać, że u pewnej grupy ludzi podawanie 240 mg fenfluraminy dało efekty narkotyczne – halucynacje – wzrokowe, węchowe, zniekształcenie postrzegania czasu, paranoję i myśli seksualne.

Typowe skutki uboczne stosowania phen-fen:

• zagrożenie życia: zwłóknienie, w szczególności zwłóknienie zastawek serca,
• zagrożenie życia: rozwój choroby zastawkowej serca, niedomykalność zastawki aortalnej, zwężenie zastawki aortalnej,
• rozwój pierwotnego nadciśnienia płucnego.

Administrator serwisu uznaje zjawisko dopingu i stosowania niedozwolonych substancji w sporcie, a także wbrew zaleceniom medycznym, za skrajnie naganne, nieuczciwe i niemoralne. Jakiekolwiek  informacje zawarte w artykułach dotyczących dopingu i farmakologii nie mogą być traktowane ani służyć jako instruktaż. Treść artykułów przedstawia jedynie zebrane informacje dotyczące powyższego tematu. Stosowanie dopingu niesie za sobą ryzyko utraty zdrowia oraz w wielu przypadkach nawet utraty życia.

Referencje:

1. Florent Le Ven,1 Zarrin Alavi,2 Yannick Jobic,1,* Yves Etienne,1 Romain Didier,1 and Raphaël Porcher3  „Drug-Induced- or Rheumatic- Valvular Heart Disease in Patients Exposed to Benfluorex?” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4972394/
2. Magdalena Białkowska „Leczenie farmakologiczne otyłości – przeszłość, teraźniejszość, przyszłość” http://www.czytelniamedyczna.pl/2834,leczenie-farmakologiczne-otylosci-przeszlosc-terazniejszosc-przyszlosc.html
3. Yue Chen „Regulation of food intake and the development of anti-obesity drugs”
4. Connolly HM1, Crary JL, McGoon MD, Hensrud DD, Edwards BS, Edwards WD, Schaff HV. N Engl J Med. 1997 Aug 28;337(9):581-8 Valvular heart disease associated with fenfluramine-phentermine. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM199708283370901
5. Richard B. Rothman, Michael H. Baumann, Jason E. Savage, Laura Rauser, Ace McBride, Sandra J. Hufeisen, Bryan L. Roth Evidence for Possible Involvement of 5-HT2B Receptors in the Cardiac Valvulopathy Associated With Fenfluramine and Other Serotonergic Medications http://circ.ahajournals.org/content/102/23/2836
6. How Fen-Phen, A Diet `Miracle,’ Rose and Fell By Gina Kolata The New Your Times, September 23, 1997, Tuesday, Late edition
7. https://toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis/search/a?dbs+hsdb:@term+@DOCNO+3080

8. Questions and Answers about Withdrawal of Fenfluramine (Pondimin) and Dexfenfluramine (Redux)

9. Weintraub M1, Sundaresan PR, Madan M, Schuster B, Balder A, Lasagna L, Cox C. Clin Pharmacol Ther. 1992 May;51(5):586-94. Long-term weight control study. I (weeks 0 to 34). The enhancement of behavior modification, caloric restriction, and exercise by fenfluramine plus phentermine versus placebo. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1587072
10. https://www.drugbank.ca/drugs/DB00574
11. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12050608
12. Adam Płaźnik „Nowoczesne metody farmakologicznego leczenia otyłości? – przypadek fenfluraminy i deksfenfluraminy” http://old.ipin.edu.pl/fpn/archiwum/1998/02/FwPiN_2-1998-06.pdf
13. Clin Pharmacol Ther. 1975 Nov;18(5 Pt 1):563-70. A comparison of fenfluramine and amphetamine in man. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1102234?dopt=Abstract
14. Borgis – Postępy Nauk Medycznych 5b/2013, s. 44-48 *Agata Kusz-Rynkun, Magdalena Walicka, Ewa Marcinowska-Suchowierska Farmakologiczne leczenie otyłości