salbutamol (np. albuterol, salbutamol sulfate, siarczan salbutamolu, velaspir, aspulmo, sabumalin, ventolin, buventol easyhaler, asthalin, asthavent i inne)

4-[2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]-2-(hydroxymethyl)phenol; sulfuric acid
(±) a1-[(tert-butylamino)methyl]-4hydroxy-m-xylene-a,a1-diol sulfate (2:1 )(sól)

Dostępność: dobra
Podrabiany: rzadko
Dla kobiet: tak
Dla początkujących: tak
Dawkowanie:  w medycynie w leczeniu astmy 100 mcg w dawce jednorazowej, 200-400 mcg co kilka godzin [4]; nebulizer – 2,5 mg co 6-8 h; do redukcji masy ciała zapewne wystarczy kilka mg dziennie (niestety, w przypadku tego leku większe dawki nie oznaczają większych efektów)
Skutki uboczne: znikome lub średnie, zależne od dawki, sposobu podawania i stosowania innych leków
Okres półtrwania:  podany doustnie 6-8 h, podany inhalacyjnie 2-3 h, podany dożylnie 2-3 h [3]
Typowa długość: 2-3 tygodnie (ograniczenie aktywności receptorów beta),
Aromatyzacja: nie
Sposób podawania: tabletki (np. po 2-4 mg), syrop (np. 4 mg/ml), inhalacyjnie, iniekcje (np. 50 mcg/ml)
Wpływ na receptory β1: tak, niewielki
Wpływ na receptory β2: tak, znaczący
Wpływ na receptory β3: nikły
Wpływ na receptory 5-HT: brak
Wpływ na układ HPTA: nie
Dawka śmiertelna (LD50): 1950 mg/kg (mysz), > 2500 mg/kg (szczur) [8]

Wprowadzenie – receptory beta, siła oraz selektywność salbutamolu

Salbutamol jest krótko działającym wysoce selektywnym beta2-mimetykiem – a nie środkiem przeznaczonym do redukcji masy ciała (posiada nikły wpływ na receptory β3). W  medycynie jest stosowany do leczenia jednej z najczęściej występujących przewlekłych chorób układu oddechowego, czyli astmy oskrzelowej. Obok beta-mimetyków w terapii tego schorzenia stosuje się teofilinę (środek z tej samej grupy co kofeina) oraz leki cholinolityczne [9].

Tak naprawdę sportowcy nielegalnie korzystają z dobrodziejstw tego preparatu, przeznaczonego do:

• objawowego leczenia […] np. astmy lub POChP,
• zapobiegania napadom astmy wywołanym przez wysiłek fizyczny lub alergeny,
• stosowania przed badaniami inwazyjnymi (bronchoskopią lub bronchografią) oraz przed zabiegami na klatce piersiowej i po nich w celu zapobiegania skurczowi oskrzeli (wskazania niezarejestrowane w Polsce) [3,4].

Dlaczego salbutamol stosuje się w astmie? Gdyż m.in. powoduje rozkurcz naczyń wieńcowych, oskrzeli (wpływ na receptory β2).  Rodzaje receptorów beta odkryto dopiero w 1967 roku (Lands). Lands dokonał podziału receptorów beta-adrenergicznych na beta1 (serce, jelita i naczynia) i beta2 (drogi oddechowe, mięśnie szkieletowe i mięsień macicy). [12]

Salbutamol do leczenia astmy wprowadzono w 1968 r., a jeden z najczęściej nadużywanych w sporcie beta-mimetyków, terbutalinę, w 1966 r. Można by ironicznie dodać, że stara miłość nie rdzewieje. Tak jak „archaiczna” terbutalina jest nr 1 w badaniach antydopingowych od wielu lat [1,2] – wśród SAA prym wiodą winstrol (1962), nandrolone (1960), metanabol (opisany w 1955 r. niewiele później wszedł do użycia) i boldenone (lata 50’ XX wieku). W USA został dopuszczony do obrotu w 1981 roku (ventolin aerosol oraz proventil aerosol). Pozostaje dostępny do dnia dzisiejszego [4].

Receptory beta1 – ich pobudzenie zwiększa częstość pracy serca, siłę skurczu i prędkość przewodzenia impulsów. Typowi agoniści beta1 to: prenalterol, ksamoterol, izoprenalina (niestety działa równie silnie na receptory beta1 i beta2), dobutamina. Jeśli chodzi o endogennych agonistów: to noradrenalina > adrenalina [10,11]. Częściowym agonistą receptorów β1 jest efedryna. Pośrednio i nieselektywnie na te receptory działa amfetamina, metamfetamina, dopamina.

Receptory beta2 – ich pobudzenie powoduje rozkurcz naczyń wieńcowych, oskrzeli i macicy, jak również prowadzi do rozszerzenia naczyń krwionośnych np. w mięśniach. Pod względem metabolicznym pobudzenie receptorów beta2 prowadzi do zwiększonej lipolizy komórek tłuszczowych, rozpadu glikogenu w mięśniach (glikogenolizy), także pobudzenia glikogenolizy w wątrobie oraz glukoneogenezy w wątrobie. Typowi agoniści receptorów β2 to: salbutamol, clenbuterol, bametan, reproterol, rimiterol, salmeterol, terbutalina, fenoterol, prokaterol, izoetaryna, izoprenalina [10,12]. Jeśli chodzi o endogennych agonistów: to adrenalina > noradrenalina [11]. Częściowym agonistą receptorów β2 jest efedryna. Pośrednio i nieselektywnie na te receptory działa amfetamina, metamfetamina.

Drugi powód dla jakiego stosuje się salbutamol to jego selektywność. Jaki pożytek z potężnego beta-mimetyka dla osoby chorej na astmę, jeśli równocześnie z wpływem na oskrzela (receptory β2), wiąże się z nim nadmierna stymulacja β1 (praca serca, siła skurczu i prędkość przewodzenia impulsów).

Z badań wiemy, iż [13,14]:

• izoprenalina oddziałuje na receptory β1 i β2 w równej sile (1:1),
• fenoterol jest o wiele mniej selektywny w porównaniu do formoterolu czy salbutamolu, jednakże o wiele lepszy w tej materii w zestawieniu z izoprenaliną, współczynnik: 1:120,
• formoterol jest znacznie bardziej selektywny w porównaniu do izoprenaliny, wg jednych źródeł [13] ma współczynnik 1:200, wg innych źródeł [14] 1:400,
• salbutamol jest wysoce selektywny – stosunek wynosi 1:1375 (to znaczy, że oddziałuje na serce w sposób znikomy, za to silnie na receptory β2),
• salmeterol jest jeszcze bardziej selektywny w porównaniu do salbutamolu czy formoterolu, współczynnik wynosi 1:85000 (w znikomy sposób wpływa na pracę serca, zaś w potężny na oskrzela, lipolizę czy mięśnie szkieletowe).

Pod względem siły działania na receptor β2 [13-15]:

1. formoterol – jest najpotężniejszy (uwaga, wg niektórych wskaźników silniejszy jest salmeterol, ale … posiada on niewielką aktywność wewnętrzną, dodatkowo salmeterol jest litofilny, co utrudnia jego ocenę; ponad dwukrotnie silniejszy niż salmeterol; z pewnością jest najsilniejszy w tym zestawieniu jeśli chodzi o spalanie tkanki tłuszczowej, wpływ na receptory β3),
2. salmeterol – plasuje się na drugim miejscu (ale wykazuje znacznie mniejszą aktywność do receptora w porównaniu do izoprenaliny, salbutamolu, fenoterolu czy formoterolu. Jednakże jest 15-krotnie silniejszy od salbutamolu, pod względem działania na receptory β2 mięśni gładkich; salmeterol jest 3200 tys. razy bardziej lipofilny niż salbutamol i dzięki temu jest całkowicie pochłaniany przez błonę komórkową, a jego cząsteczki nie dyfundują z powrotem do fazy wodnej; słabszy od formoterolu pod względem oddziaływania na receptory β3),
3. fenoterol (niewiele silniejszy od salbutamolu, ale posiada kilkukrotnie wyższą aktywność wewnętrzną; silniejszy od salmeterolu jeśli chodzi o wpływ na receptory β3),
4. salbutamol (silniejszy od salmeterolu pod względem aktywności wewnętrznej, za to działa 15-krotnie słabiej w stosunku do receptorów β2; posiada nikłą aktywność wewnętrzną na poziomie 4,9%; najsłabszy jeśli chodzi o wpływ na receptory β3),
5. izoprenalina – najsłabsza w zestawieniu (choć posiada najwyższą aktywność wewnętrzną – aktywność wobec receptora),
6. dla porównania efedryna posiada znikomą aktywność wewnętrzną, na poziomie 1,1%, izoprenalina oraz noradrenalina = 100%, z kolei fenoterol = 42% [15].

Salbutamol jest 1375-krotnie bardziej selektywny jeśli chodzi o receptory β2 w porównaniu do receptorów β1. W odróżnieniu od efedryny, salbutamol wpływa tylko na receptory typu β. Daje to dużą przewagę temu preparatowi. Efedryna wpływa także na receptory alfa-adrenergiczne, co niesie za sobą wiele negatywnych skutków.

Salbutamol w badaniach naukowych

W jednym z badań [5] podawano salbutamol wziewny 10 zdrowym osobom w wieku 20-47 lat, w tym 7 mężczyznom. Grupa ważyła od 42 do 105 kg. Podawano dwa, cztery, osiem lub dwanaście wdechów leku, każdy z nich zawierał 0,1 mg salbutamolu lub placebo. Mierzono ilość wydychanego tlenu i dwutlenku węgla. Mierzono jego wpływ na metabolizm.

Wyniki?

• po 0,4 mg, VO2 wynosiło 203 dla salbutamolu oraz 188 ml/kg/h dla placebo,
• po 0,8 mg, VO2 wynosiło 207 dla salbutamolu oraz 185 ml/kg/h dla placebo (z kolei VCO2 167 i 155 ml/kg/h),
• po 1,2 mg, VO2  wynosiło 220 dla salbutamolu oraz 190  ml/kg/h dla placebo (VOCO2 – 181 dla salbutamolu oraz 168  ml/kg/h dla placebo),

OK, teraz co to znaczy?

Spoczynkowe pochłanianie tlenu wynosiło w pewnym badaniu:

• kobiet 3,6 ml/kg masy ciała na minutę,
• mężczyzn 3,7 ml/kg masy ciała na minutę.

Modelowa, 50 kg kobieta w spoczynku zużyje w ten sposób ok. 10,8 litra na godzinę, wydatkując 54 kcal.

Ale we wspomnianym badaniu grupa placebo wydatkowała 190 ml/kg/h, a więc ok 3,17 ml/minutę. Norma VO2 mieści się w zakresie 2,5–4,5 ml/kg mc/min [6]. Po zastosowaniu salbutamolu zysk wyniósł 1,5l tlenu więcej, czyli 7,5 kcal na godzinę. Wydaje się to śmiesznie mało, ale … przy wysiłku VO2 może wzrosnąć nawet do poziomu 50-60 ml tlenu/kg masy ciała na minutę, co już daje wydatek 750-900 kcal i to dla 50 kg kobiety.  Salbutamol dał zysk ok. 15% (9,5l placebo, 11 l salbutamol). A to oznacza, iż przy zapotrzebowaniu na tlen wynoszącym 50 ml/kg/minutę, zysk wynosi dodatkowe 22,5l tlenu, czyli 112,5 kcal.

W kolejnym z badań z 2015 r. Ann G. Liu i wsp. [7] podawano tabletki:

1. albuterol 2 mg +  placebo,
2. albuterol 4 mg + placebo,
3. placebo + kofeinę 100 mg,
4. placebo +  kofeinę 200 mg,
5. albuterol 2 mg + kofeinę 100 mg,
6. albuterol 2 mg + kofeinę 200 mg
7. albuterol 4 mg + kofeinę 100 mg,
8. albuterol 4 mg + kofeinę 200 mg.

Wyniki:

• spoczynkowy wydatek energetyczny po 100 mg kofeiny wzrósł ledwie o 36,5 kcal (mierzony na 24 h). Nie powinno to dziwić, gdyż efektywna dawka kofeiny wynosi 3-5 mg/kg masy ciała sportowca,
• 200 mg kofeiny przyniosło lepszy rezultat, ale i tak wzrost nie przekroczył 100 kcal,
• niewiele więcej odnotowano po 2 mg albuterolu,
• również łączne podanie 100 mg kofeiny i 2 mg albuterolu nie przyniosło znacznego przyrostu wydatkowania energii w porównaniu do 2 mg albuterolu (ale i tak odnotowano wzrost o 2,87 razy: do 104,7 kcal w porównaniu do podania samej kofeiny w dawce 100 mg, co dało tylko wydatkowanie dodatkowych 36,5 kcal).

Największy przyrost wydatkowania energii odnotowano po:

• 200 mg kofeiny + 2 mg albuterolu,
• 100 mg kofeiny + 4 mg albuterolu (wzrost o 175,2 kcal, dla samej kofeiny w dawce  100 mg  – 36,5 kcal).

Nieznacznie mniejsze było wydatkowanie energii po 4 mg albuterolu oraz po 200 mg kofeiny+4 mg albuterolu. To pokazuje bardzo ważny aspekt stosowania beta-mimetyków, nie zawsze większa dawka przynosi większe efekty (za to potencjalne skutki uboczne mogą rosnąć w sposób geometryczny).

Może wydawać się to mało, ale jak mówi powiedzenie – ziarnko do ziarnka…

Salbutamol w świetle badań antydopingowych

Salbutamol – jest często wykrywany u sportowców wyczynowych, zajął drugie miejsce w ogólnej statystyce dopingowej w klasie agonistów beta2 w roku 2012. Został zdeklasowany tylko przez terbutalinę. W 2014 r. odnotowano 3079 przypadków dopingu (w ramach programu ADAMS), w tym 122 sprawy dotyczyły nielegalnego wspomagania beta-mimetykami, salbutamol plasował się na trzecim miejscu, tradycyjnie ranking wygrała terbutalina, na drugim miejscu był fenoterol [2].

W 2012 roku wykryto 4500 przypadków dopingu (WADA) [1]. Z tego 50% dotyczyło używania sterydów anaboliczno-androgennych i podobnych substancji.

Podsumowując, na 4500 przypadków dopingu:

• 2279 stanowiły sterydy anaboliczno-androgenne (w skrócie „SAA” i pochodne np. testosteron, metanabol, winstrol, trenbolone, norethandrolone; oxabolone; oxandrolone; oxymesterone),
• 697 stymulanty (DMAA, kokaina, metylofenidatm efedryna, pseudo-efedryna, adrenalina, fentermina/adipex; Adrafinil; amfepramone; amfetamina; amfetaminil; amiphenazole; benfluorex; benzylpiperazine; bromantan; clobenzorex),
• 406 kannabinoidy (np. THC i syntetyki),
• 365 glukortykosteroidy,
• 322 diuretyki i maskowanie (np. diuretyki pętlowe; acetazolamide; amiloride; bumetanide; canrenone; chlortalidone; etacrynic acid),
• 181 hormony peptydowe (np. FG-4592;  EPO, dEPO, CERA; hCG, LH, IGF-1, GH),
• 131 agoniści beta2 (np. terbutalina, salbutamol, fenoterol itd.),
• 74 inhibitory aromatazy/modulatory/SERM/inhibitory miostatyny np. środki antyestrogenowe (np. clomid, anastrazol/arimidex); SERM (np. tamoxifen, toremifen); Agoniści receptora aktywowanego przez proliferatora peroksysomalnego (PPARδ) np. GW1516; agoniści osi PPARδ-AMP- kinaza białkowa aktywowana przez AMP (AMPK) np. AICAR,
• 26 narkotyki (np. heroina, kokaina),
• 5 alkohol,
• 1 manipulowanie.

W tym:

• terbutalina 117 przypadków i  89,3%
• salbutamol 6 przypadków i 4,6%
• fenoterol 5 przypadków i 3,8%
• salmeterol 3 przypadki i  2,3%

Wśród SAA prym wiodły: winstrol, nandrolone, metanabol i boldenone.

Źródło: dane WADA [1]

Z kolei w 2014 roku [2]:

• terbutalina 93 przypadki i 76%
• fenoterol 9 przypadków i 7%
• salbutamol 8 przypadków i 7%
• salmeterol 7 przypadków  i 6%
• tulobuterol 5 przypadków i 4%

Nie należy łączyć salbutamolu:

• z innymi beta mimetykami (np. clenbuterolem), tachykardia, zaburzenia rytmu serca,
• z nieselektywnymi substancjami, takimi jak efedryna (powikłania sercowo-naczyniowe),
• z johimbiną,
• z dużymi dawkami kofeiny (powikłania sercowo-naczyniowe),
• z fenterminą,
• ze środkami SNRI – sibutramina (powikłania sercowo-naczyniowe).

Skutki uboczne stosowania salbutamolu [4,12]:

• tachykardia,
• problemy ze snem,
• bezsenność,
• drżenie mięśni szkieletowych,
• hipokaliemia,
• wzrost stężenia kwasu mlekowego w osoczu,
• bóle głowy,
• hiperglikemia,
• zawroty głowy,
• uczucie ciepła,
• drażliwość,
• nudności,
• rzadko: kaszel, problemy z oddychaniem, duszność, problemy z połykaniem, pokrzywka, głośny oddech, zaczerwienienie skóry, obrzęki jamy ustnej lub gardła, ucisk w klatce piersiowej, problemy z oddawaniem lub trzymaniem moczu,
• przy stosowaniu wziewnym ogólnoustrojowe objawy niepożądane obserwuje się rzadko. U chorych ze współistniejącą chorobą sercowo-naczyniową, zwłaszcza w podeszłym wieku, mogą wystąpić niepożądane reakcje ze strony układu sercowo-naczyniowego.

Administrator serwisu uznaje zjawisko dopingu i stosowania niedozwolonych substancji w sporcie, a także wbrew zaleceniom medycznym, za skrajnie naganne, nieuczciwe i niemoralne. Jakiekolwiek  informacje zawarte w artykułach dotyczących dopingu i farmakologii nie mogą być traktowane ani służyć jako instruktaż. Treść artykułów przedstawia jedynie zebrane informacje dotyczące powyższego tematu. Stosowanie dopingu niesie za sobą ryzyko utraty zdrowia oraz w wielu przypadkach nawet utraty życia.

Referencje:

1. WADA. 2012 Anti-Doping Testing Figures Report. World Anti-Doping Agency, 2013 https://www.wada-ama.org/sites/default/files/resources/files/WADA-2012-Anti-Doping-Testing-Figures-Report-EN.pdf
2. https://www.wada-ama.org/sites/default/files/wada_2014_anti-doping-testing-figures_full-report_en.pdf
3. https://bazalekow.mp.pl/leki/doctor_subst.html?id=711
4. https://www.drugs.com/pro/albuterol.html
5. P. Amoroso, S. R. Wilson, J. Moxham, and J. Ponte „Acute effects of inhaled salbutamol on the metabolic rate of normal subjects.”
6. Gabriela Parol, Renata Główczyńska “Jak w codziennej praktyce kardiologicznej interpretować wyniki badania spiroergometrycznego u pacjentów z niewydolnością serca” I Klinika Kardiologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
7. Ann G. Liu,1 Kenneth P. Arceneaux, III,1 Jessica T. Chu,2 Gregory Jacob, Jr.,2 Allyson L. Schreiber,1 Russell C. Tipton,2 Ying Yu,1 William D. Johnson,1 Frank L. Greenway,1 and Stefany D. Primeaux1, “The effect of caffeine and albuterol on body composition and metabolic rate” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4551658/
8. http://datasheets.scbt.com/sc-203373.pdf
9. Jadwiga Kroczyńska-Bednarek, Sylwia Kwiatkowska, R. Zagdańska, M. Zięba, K. Tymińska, Iwona Grzelewska-Rzymowska „Ocena skuteczności i tolerancji Salbutamolu w neubulizacji u chorych na stabilną ciężką astmę oskrzelową” Pneumonol Alergol Pol 2001;69(1-2):84-92.
10. Barbara Malinowska, Hanna Kozłowska, Agnieszka Zakrzeska, Grzegorz Kwolek „Receptory β-adrenergiczne w układzie krążenia.Udział niewrażliwych na propranolol receptorówβ-adrenergicznych w regulacji układu krążenia“.
11. E. Mutschler “Farmakologia i toksykologia” WYD. III
12. prof. dr hab. Ryszard Chazan „Mechanizm działania beta2-mimetyków”
13. Marcin Michalak, Krzysztof J. Filipiak „Bezpieczeństwo kardiologiczne długodziałających wziewnych b2-mimetyków” I Katedra i Klinika Kardiologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
14. prof. dr. hab. Tadeusz Płusa „Agoniści receptora beta-2 adrenergicznego w leczeniu chorób obturacyjnych”
15. Nicola  A.  Hanania,  Amir  Sharafkhaneh,  Roger  Barber,  and  Burton  F.  Dickey „Beta-Agonist Intrinsic EfficacyMeasurement and Clinical Significance” http://www.atsjournals.org/doi/pdf/10.1164/rccm.2109060