Naltrexone + bupropion (np. Contrave)

Naltrexone: morphinan-6-one, 17-[cyclopropylmethyl]-4,5-epoxy-3,14-dihydroxy-[5α]

Bupropion: (±)-1-(3-chlorophenyl)-2-[(1,1-dimethylethyl)amino]-1-propanone chlorowodorek

Dostępność: dobra, w USA
Podrabiany: rzadko
Dla kobiet: tak
Dla początkujących: tak
Dawkowanie:  naltrexone w terapii uzależnień od opioidów, np. 3x w tygodniu po 100-150 mg lub codziennie po 50 mg; w redukcji masy ciała od 8 do 24 mg codziennie. Bupropion: od 1 do 3 tabletek zawierających 90 mg bupropionu dziennie w odchudzaniu, w innych zastosowaniach nawet do 400-500 mg dziennie
Skutki uboczne: średnie, zależne od stosowania innych leków
Zastosowanie: redukcja masy ciała, terapia uzależnień, depresja
Okres półtrwania:  naltrexone: tabs. 4 h (z kolei główny metabolit 6-ß-naltrexol ~ 13 h), iniekcyjny naltrexon: 5-10 dni [6,9]; bupropion tabs.: 21 ±9 h przy stałym podawaniu [15], ale zależy od stanu wątroby!
Typowa długość cyklu: kilka tygodni
Aromatyzacja: nie
Sposób podawania: tabletki, iniekcje (naltrexone); tabletki (bupropion)
Dawka śmiertelna (LD50):
naltrexon: mysz doustnie: 1,1-1,55 g/kg, szczur 1,45 g/kg
bupropion szczur: 482 mg/kg; mysz 544 mg/kg [16]; pewien człowiek zmarł po 23 g bupropionu, a więc możliwa dawka śmiertelna u człowieka >200 mg/kg m.c. [17]
Wpływ na receptory β1: tak (pośrednio, bupropion => noradrenalina)
Wpływ na receptory β2: tak (pośrednio, bupropion => noradrenalina)
Wpływ na receptory β3: tak  (pośrednio, bupropion => noradrenalina)
Wpływ na receptory 5-HT: nie

Naltrexon – charakterystyka i zastosowanie w leczeniu uzależnień

Naltrexon – środek nie ma nic wspólnego z odchudzaniem. Powstał w roku 1963 w Endo Laboratories [13]. W 1984 roku został dopuszczony przez FDA do leczenia uzależnienia od heroiny, morfiny oraz oksykodonu. DuPont wykupił Endo Laboratories i oferował naltrexone pod nazwą Trexan. Jest stosowany w terapii uzależnień od alkoholu oraz heroiny i innych opioidów. Przykładowo w USA rozważa się użycie wolno uwalnianego naltreksonu w terapii osób uzależnionych od opioidów, wychodzących na wolność. Iniekcje wolno uwalnianego naltreksonu przeprowadzać ma się przed wyjściem na wolność oraz w ciągu 6 miesięcy po zwolnieniu w ośrodkach, w ramach programu leczenia uzależnień od opioidów lub w domu pacjenta [4].
Ogólnie w ramach terapii uzależnień opioidami wyróżnia się 2 uznane ścieżki postępowania:

1. Całkowita abstynencja od opioidów i innych narkotyków. Tu właśnie znajduje zastosowanie antagonista opioidów – czyli naltreksone.
2. Stopniowe zmniejszanie dawek opioidów, stosuje się tu np. metadon lub buprenorfinę. Tej ostatniej często towarzyszy kolejny z antagonistów receptorów opioidowych czyli naloxone [5].

Na podstawie [6]:

Co do naltreksonu istnieje wiele wątpliwości, czy w ogóle pomaga pacjentom uzależnionym od opioidów. Wiele badań przynosi sprzeczne rezultaty, w niektórych naltrexone był skuteczniejszy od placebo (Mello i wsp. 1981), z kolei w innych nie wykazano przewagi naltrexonu nad placebo (National   Research Council Committee on Clinical Evaluation of   Narcotic   Antagonists   1978). Adi  i wsp. dokonali metaanalizy 26 randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych (RCT) i doszli do wniosku, iż były one kiepskie lub co najwyżej średnio przeprowadzone pod względem metodologicznym. Adi  i wsp. (2007) skonkludowali, iż doustny naltrexone przynosi niewielkie zyski osobom dawniej uzależnionym od opioidów, w pozostaniu abstynentami [6]. Co ciekawe, pewien nałogowy alkoholik (750 ml wódki codziennie od 12 lat, w ostatnich 6 miesiącach codziennie „tylko” 6-pak piwa) – trafił do szpitala z powodu ostrego zapalenia trzustki [7]. Mimo, iż alkohol i kamica żółciowa stanowią 80% przyczyn ostrego zapalenia trzustki [8] to u mężczyzny z ostrym zapaleniem trzustki powiązano właśnie naltrexone (ze względu na brak zmian typowych dla innej etiologii schorzenia) [7].

W terapii uzależnień od alkoholu w części badań naltrexone okazał się znacznie skuteczniejszy od placebo w kontekście utrzymywania abstynencji (51% vs 23%), liczby dni z piciem alkoholu oraz powrotem do nałogu (31% vs 60%). W kolejnym z badań z 82 uzależnionych od alkoholu – osoby otrzymujące chlorowodorek naltrexonu – tylko 21% wróciło do nałogu, w grupie placebo 41% [9].

Farmakokinetyka naltrexonu

Badania kliniczne pokazały, iż 50 mg chlorowodorku naltrexonu jest w stanie zablokować farmakologiczne oddziaływanie 25 mg dożylnie podanej heroiny na okres 24 h [9]. Naltrexone kompetencyjnie przyłącza się do receptora opioidowego, blokując go. Wchłania się do 96% przyjętego środka, po godzinie w moczu pojawiają się metabolity. Główny metabolizm wątrobowy. 21% leku wiąże się z białkami osocza. Eliminacja głównie przez nerki, na zasadzie filtracji kłębuszkowej. W moczu w postaci niezmienionej wydalane jest 2% leku. 6-ß-naltrexol oraz niezmieniony naltrexone stanowią 43% dawki doustnej leku [9], wg innych źródeł glukuronianu 6-beta-naltreksonu oraz chlorowodorku naltreksonu stanowią do 60%, w ciągu 48 h [12].  U pacjentów z marskością wątroby obserwowano pięć do dziesięciu razy większe stężenie chlorowodorku naltreksonu w surowicy [11].

Główne metabolity naltrexonu:

• 6-ß-naltrexol,
• 2-hydroxy-3-methoxy-6-ß-naltrexol,
• 2-hydroxy-3-methyl-Naltrexone.

Przy rozpatrywaniu skutków ubocznych kuracji naltrexonem należy mieć na uwadze, iż w przypadku osób z podniesionymi transaminazami (np. ALT/AST) mogą istnieć inne, liczne przyczyny, takie jak alkoholowa choroba wątroby, infekcja HBV/HCV (wirusowe zapalenie wątroby) lub używanie innych, hepatotoksycznych leków.

Tak samo wiemy, iż bardzo często uszkodzenia wątroby wiązane ściśle ze stosowaniem doustnych steroidów anaboliczno-androgennych w istocie mogą być wypadkową:

• nadużywania alkoholu (wystarczy więcej niż 60 g etanolu dziennie u mężczyzn oraz 20 g etanolu u kobiet) [8],
• stosowania narkotyków (amfetamina, metamfetamina, kokaina; MDMA – 3,4-Methylenedioxymethamphetamine; MDA) [8,10],
• nadużywania paracetamolu i innych hepatotoksycznych leków, ziół nieznanego pochodzenia (polekowe uszkodzenia wątroby, ostra niewydolność wątroby) [8].

Co najciekawsze – znane są mechanizmy działania tych leków, gdy są podawane osobno – jednakże  nie do końca wiadomo jak współdziałają przy zmniejszaniu masy ciała. Naukowcy spekulują, iż naltrexon tłumi ścieżkę nagrody w mózgu, zaś bupropion hamuje apetyt.

Kombinacja naltrexone-bupropion

Lek o nazwie contrave (8 mg chlorowodorku naltrexonu oraz 90 mg chlorowodorku bupropionu) został zatwierdzony przez FDA 10 września 2014 roku. Wcześniej FDA odrzucało lek i żądało długookresowych badań klinicznych, ze względu na potencjalne skutki uboczne (sercowo-naczyniowe).

W Polsce naltrexone nie jest stosowany do odchudzania, zaś np. do kuracji uzależnień od alkoholu, heroiny i innych opioidów itd.; zaś chlorowodorek bupropionu stosuje się np. jako antydepresant). Bupropion jest dostępny w USA od 1989 roku (pierwsze wnioski o  pozwolenie pojawiły się w 1985 roku) [14,15].   Bupropion jest inhibitorem wychwytu zwrotnego norepinefryny i dopaminy, zaś naltrexone to antagonista receptora opioidowego [1]. To znaczy, że bupropion powoduje, iż noradrenalina i dopamina dłużej krążą w organizmie. Noradrenalina hamuje ośrodek głodu [2]. Jest jedynym antydepresantem, który jednocześnie oddziałuje na dopaminę i noradrenalinę [14].

Bupropion stosuje się w kuracji depresji, sezonowych zaburzeń afektywnych, a nawet jako lek pomocniczy przy rzucaniu palenia. Podawanie bupropionu powoduje, iż przyjemność z jedzenia jest zredukowana, co powinno zmniejszyć podaż kalorii. W związku z jego działaniem, leku powinny unikać osoby mające historię drgawek lub anoreksji. Naltrekson nie powinien być stosowany przy terapii bólu opioidami – gdyż wymusza stosowanie znacznie większych dawek.

Bupropion może występować pod nazwami: Aplenzin, Budeprion SR, Buproban, Forfivo XL, Wellbutrin, Wellbutrin SR, Wellbutrin XL, Zyban, Zyban Advantage Pack, Budeprion XL [15]. Jest sklasyfikowany przez WADA jako doping, kategoria S-6 stymulanty! Dawka śmiertelna prawdopodobnie wynosi 200-300 mg leku na kilogram masy ciała, w literaturze opisany jest przypadek zgonu po 23 gramach bupropionu, jest to 46-krotność maksymalnej, dziennej dawki bupropionu. 26 latek doznał drgawek, niedotlenienia, akcja serca uległa wstrzymaniu, zmarł po 4 dniach mimo intensywnej opieki medycznej [17].

Realna utrata wagi przy stosowaniu naltrexonu i bupropionu?

Wolno uwalniany naltrexone – 32 mg oraz 360 mg bupropionu – trzy badania trwające po 56 tygodni:

• naltrexone/bupropion – uczestnicy, którzy stracili ≥5% masy ciała stanowili 53%, zaś w grupie placebo uzyskano rezultat u 25,9% osób,
• naltrexone/bupropion – uczestnicy, którzy stracili ≥10% masy ciała stanowili 28,2%, zaś w grupie placebo uzyskano rezultat u 11,1% osób,
• najczęściej zgłaszano nudności, wystąpiły u 6,3% uczestników (203 osoby z 3239) w grupie naltrexonu/bupropionu, zaś w grupie placebo tylko 0,2% zgłaszało dolegliwości.

Nie należy łączyć naltrexonu z:

• johimbiną (niepokój, zwiększone ciśnienie krwi, tachykardia),
• beta mimetykami (np.clenbuterol) i nieselektywnymi środkami (oddziałującymi na receptory alfa i beta) w rodzaju efedryny,
• doustnymi SAA (hepatotoksyczność),
• lekami opioidowymi, np. dihydrokodeiną (może powodować przedawkowanie, znosi efekt leczniczy opioidów),
• lekami przeciwbiegunkowymi (blokuje efekt leczniczy, jeśli lek zawiera opioidy),
• lekami NLPZ (podniesienie transaminaz),
• tiorydazyną (ospałość, senność) [13].

Naltrexone może wywołać:

• wymioty,
• bóle głowy,
• zmęczenie,
• skłonności samobójcze,
• depresję,
• nadwrażliwość,
• eozynofilowe zapalenie płuc,
• hepatotoksyczność,
• bezsenność,
• nasilone pocenie się,
• suchość w ustach,
• bóle brzucha i pleców,
• infekcje górnych dróg oddechowych,
• bóle stawów,
• bóle mięśni,
• wysypkę,
• zawroty głowy,
• senność,
• brak apetytu,
• zatwardzenie,
• opóźniony wytrysk,
• nagłe pragnienie,
• wzrost CPK [11,13].

Przeciwwskazania do stosowania naltrexonu:

• nadwrażliwość na naltrekson lub na którąkolwiek substancję pomocniczą,
• ostre zapalenie wątroby,
• ciężkie zaburzenie czynności wątroby,
• ciężkie zaburzenie czynności nerek,
• pacjenci przyjmujący analgetyki opioidowe,
• pacjenci uzależnieni od opioidów bez skutecznego odstawienia,
• pacjenci z ostrymi objawami odstawienia opioidów,
• pacjenci z objawami odstawienia po podaniu chlorowodorku naloksonu,
• dodatni wynik badania moczu w kierunku opioidów [9,11].

Administrator serwisu uznaje zjawisko dopingu i stosowania niedozwolonych substancji w sporcie, a także wbrew zaleceniom medycznym, za skrajnie naganne, nieuczciwe i niemoralne. Jakiekolwiek  informacje zawarte w artykułach dotyczących dopingu i farmakologii nie mogą być traktowane ani służyć jako instruktaż. Treść artykułów przedstawia jedynie zebrane informacje dotyczące powyższego tematu. Stosowanie dopingu niesie za sobą ryzyko utraty zdrowia oraz w wielu przypadkach nawet utraty życia.

Referencje:

1. Farmakologiczne leczenie otyłości Pharmacological treatment of obesity http://www.czytelniamedyczna.pl/4435,farmakologiczne-leczenie-otylosci.html
2. Farmakoterapia otyłości http://www.farmakologia.ump.edu.pl/attachments/article/7/Leki_otylosc.pdf
3. “Effectiveness, tolerability and practical application of the newer generation anti-obesity medications” http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4831638/
4. Contemp Clin Trials. 2016 Dec 20. pii: S1551-7144(16)30230-0. doi: 10.1016/j.cct.2016.12.015. Extended-release naltrexone for pre-release prisoners: A randomized trial of medical mobile treatment. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28011389
5. https://bazalekow.mp.pl/leki/doctor_subst.html?id=4903
6. M. SOYKA i wsp. “The World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP)  Guidelines for the Biological Treatment of Substance Use and Related  Disorders. Part 2: Opioid dependence” http://www.wfsbp.org/fileadmin/user_upload/Treatment_Guidelines/Guidelines_Addiction_Part_2.pdf
7. Prim Care Companion CNS Disord. 2016 Nov 24;18(6). doi: 10.4088/PCC.16l01953. Naltrexone-Associated Acute Pancreatitis. http://www.psychiatrist.com/PCC/article/Pages/2016/v18n06/16l01953.aspx
8. Anna M. Badowska-Kozakiewicz “Patofizjologia człowieka” Wyd. PZWL WYD.I 2013
9. https://www.drugs.com/pro/naltrexone.html
10. Garland A. Campbell and Mitchell H. Rosner The Agony of Ecstasy: MDMA (3,4-Methylenedioxymethamphetamine) and the Kidney Division of Nephrology, University of Virginia Health System, Department of Medicine, Charlottesville, Virginia
11. http://ulotkilekow.info/2010-10-19_101008_Adepend_SPC_PL_MRP_final_clean.html
12. https://bazalekow.mp.pl/leki/doctor_subst.html?id=929
13. “Incorporating Alcohol Pharmacotherapies Into Medical Practice A Treatment Improvement Protocol TIP” 49 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK64042/
14. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2005; 7(3): 106–113. PMCID: PMC1163271 15 Years of Clinical Experience With Bupropion HCl: From Bupropion to Bupropion SR to Bupropion XL https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1163271/
15. https://www.drugs.com/bupropion.html
16. https://www.caymanchem.com/msdss/10488m.pdf
17. J Toxicol Clin Toxicol. 1997;35(3):321-4. Fatal bupropion overdose. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9140330