meldonium (np. pod marką Mildronate, Meldonium-MIK, Cardionate, Midromax, Milkor, Mildronats)

3-(2,2,2-trimethylhydrazinium
3-(2,2,2-Trimetylhydrazinium)propionat

Dostępność: dobra
Podrabiany: rzadko
Dla kobiet: tak
Dla początkujących: tak
Dawkowanie:  0,5- 1 g, dwa razy dziennie; jednorazowo dawka wynosi zapewne do 2 g
Skutki uboczne: znikome
Okres półtrwania:  ~ 6,5 h, dawka 2 g dziennie [10], inne źródła podają czas ~ 18 h jako połowę w jakiej metabolity meldonium występują w moczu [11]
Typowa długość cyklu: kilka tygodni
Zastosowanie: dyscypliny siłowe
Sposób podawania: doustnie
Aromatyzacja: nie
Wpływ na receptory β1: nie
Wpływ na receptory β2: nie
Wpływ na receptory β3: nie
Wpływ na receptory 5-HT: brak
Wpływ na układ HPTA: nie
Dawka śmiertelna: > 20 g/kg [11]

Meldonium – spowodowało wielki skandal dopingowy, choć tak naprawdę zrobiono z igły widły. Dlaczego? Nie każda substancja, której przypisuje się niezwykłe właściwości dopingowe zasługuje by trafić na listę WADA.  Przykładowo DMAA było na 1 miejscu wykrywanych substancji w 2014 r. (w kategorii S6 stymulanty) [1]. Konia z rzędem temu kto udowodni, iż ten preparat daje niezwykłą przewagę w sporcie, ma to nikłe podparcie, brakuje badań i faktów. Cóż, to już historia. Teraz sportowcy muszą obawiać się resztek preparatów przedtreningowych oraz „spalaczy”, w których może być DMAA – aby nie wpaść na kontroli, stosując ten jakże wyrafinowany „doping” (bliższy kofeinie, a z pewnością słabszy niż np. szeroko dostępna fentermina czy sibutramina). Podobnie w wielu dyscyplinach tak naprawdę doping klasycznymi SAA przynosi więcej szkód niż pożytku – przez wpływ na stawy, wiązadła, zwiększanie „pompy” mięśniowej – ale na to już nikt nie patrzy. Wracając do meldonium – historia preparatu rozpoczęła się w latach 80’ XX wieku w Łotewskim Instytucie Syntezy Organicznej. Opracowano środek mający mieć ochronne działanie dla serca np. przy występowaniu dusznicy bolesnej czy zawału mięśnia sercowego. Zresztą meldonium nie był ostatni, opracowano tam np. Methyl-GBB [3]. Mildronate występuje głównie na Łotwie, Rosji oraz krajach Europy Wschodniej.

Mechanizm działania meldonium

Meldonium hamuje gamma butyrobetain–hydroksylazę, ograniczając produkcję karnityny, co zmniejsza jej stężenie w mięśniu sercowym, a zwiększa ilość prekursora karnityny (gamma butyrobetainy). W efekcie ma to wpłynąć na metabolizm komórkowy, przesuwając akcent z utleniania wolnych kwasów tłuszczowych (WKT, FFA) na rzecz glukozy oraz zwiększać efektywność wytwarzania ATP (nośnika energii) [2]. Karnityna pełni kluczową rolę w transporcie długołańcuchowych kwasów tłuszczowych przez wewnętrzne błony mitochondrialne, co pozwala utleniać kwasy tłuszczowe i syntetyzować ATP na drodze tlenowej [8]. Mięśnie są w stanie korzystać tylko z niezestryfikowanych kwasów tłuszczowych (ang. free fatty acids, po polsku wolne kwasy tłuszczowe). Pochodzą one głównie z krwi. Do środka komórki są transportowane za pomocą przenośników białkowych (np. FAT/CD36), a także na drodze dyfuzji – zgodnie z gradientem stężeń. Kwasy tłuszczowe są katabolizowane wyłącznie na drodze przemian tlenowych. A więc znajdują największe zastosowanie w dyscyplinach wytrzymałościowych, w wysiłku długotrwałym (półmaraton, maraton, triathlon, kolarstwo, marsze po górach itd.). Energia pozyskiwana z tłuszczy zasila włókna typu I (powolne, wytrzymałościowe) oraz IIA – pośrednie [9]. Jest to niezmiernie wydajne źródło energii – z 1 czastęczki kwasu palmitynowego powstaje aż 129 cząstek ATP. Wadą jest wolne tempo dostarczania kwasów tłuszczowych do mięśni. Tłuszcze stanowiące źródło energii dla mięśni mogą pochodzić z lipoproteiny krążącej w osoczu krwi oraz z triglicerydów zmagazynowanych w mięśniach (IMTG).

Metabolizm beztlenowy glukozy (glukoza -> kwas mlekowy) jest niezmiernie słaby – z jednej cząsteczki glukozy pochodzącej z krwi, powstają tylko 2 cząsteczki ATP (z glikogenu 3 cząsteczki ATP). W przypadku glikolizy tlenowej, z jednej cząsteczki glukozy powstaje aż 38 cząsteczek ATP. W wysiłkach krótkotrwałych metabolizm beztlenowy jest podstawowym źródłem energii (fosfokreatyna, beztlenowe pozyskiwanie energii z glukozy).

Jak widać na powyższym przykładzie, meldonium upośledza jeden z najważniejszych systemów energetycznych u człowieka!  500 mg meldonium, dwa razy dziennie przez 4 tygodnie, zmniejsza ilość karnityny w osoczu o 18% [8]. Sportowcy nie są głupi, w analizie badań antydopingowych aż 67% przypadków stosowania mildronatu dotyczy dyscyplin siłowych (np. podnoszenie ciężarów) i tylko 25% sportów wytrzymałościowych [10].

Teoria stosowania mildronatu przeczy powszechnie obowiązującej wiedzy, do tej pory karnityna była kluczowym związkiem dla produkcji energii i metabolizmu kwasów tłuszczowych. Niedobór karnityny może występować w bardzo poważnych schorzeniach, takich jak cukrzyca, sepsa, kardiomiopatia, złe odżywianie/niedożywienie, marskość wątroby czy zaburzenia endokrynne, związane z procesem starzenia się.

Przykładowo:

• w przypadkach, gdy wewnątrzkomórkowe zasoby karnityny są niewystarczające np. w pierwotnym niedoborze karnityny u noworodków, mogą pojawić się: hipoglikemia, zmęczenie, drgawki oraz uszkodzenia serca (kardiomiopatia) [8];
• „w zaburzeniach metabolicznych prowadzących do rozwoju neuropatii uwzględnia się również niedobory kwasu gamma-linolenowego (GLA, gamma-linolenic acid), prowadzące do zaburzeń syntezy prostanoidów oraz deficyt karnityny uczestniczącej w energotwórczej beta-oksydacji kwasów tłuszczowych” [4];
• „karnityna jest niezbędna w produkcji energii w mięśniu szkieletowym. Wraz z wiekiem zmniejsza się jej stężenie  w  mięśniach.  Może  to  prowadzić  do  dysfunkcji  mitochondriów,  rozwoju  sarkopenii  i  zespołu słabości. Oprócz niedoboru karnityny w pożywieniu, mogą tu odgrywać rolę czynniki wewnętrzne, jak niedobór  palmitoilotransferazy  II  karnityny  czy  mutacja  transportera  kationów  organicznych” [5].

Autorzy opracowania o mildronate skłaniają się raczej do tezy, iż związek ten ma wpływ na centralny układ nerwowy. Postrzegają meldonium jako molekułę o strukturze podobnej do karnityny, mogącą być jej mimetykiem lub jako „fałszywą karnitynę” [2]. W tym momencie przeładowanie komórek meldonium prowadzi poprzez sprzężenie zwrotne do kompensacyjnej redukcji ilości karnityny w tkankach. Potwierdzeniem tej tezy są badania na szczurach, wyjściowo poziomy karnityny wynosiły 166±8 (grupa kontrolna) oraz 161±5 nmol/g („udawana operacja chirurgiczna” móżdżku). Przy powtarzanych iniekcjach 100 i 200 mg/kg masy ciała mildronate odnotowano spadek ilości l-karnityny dwu i trzykrotny (trzykrotny dla dawki 200 mg/kg meldonium, stężenie osiągnęło poziom 56±3 nmol/g). W tym samym czasie w mózgu odnotowano wzrost stężenia mildronate: 104±12 nmol/g (dla dawki 100 mg/kg) oraz 154±9 nmol/g (dla dawki 200 mg/kg). Mildronate jest w stanie zwiększyć stężenie NCAM w istocie czarnej już w dawce 20 mg/kg  – istotnie więcej w porównaniu do placebo (12±2 vs. 7±2 komórek/mm2,). NCAM – neuronalna cząsteczka adhezyjna (neural cell adhesion molecule). Obecnie wiadomo, że synaptyczne cząsteczki adhezyjne pełnią bardzo waż­ną rolę w procesach plastycznych [7]. Tak więc mildronate ma wpływ na procesy uczenia się oraz zapamiętywanie.

Meldonium w świetle przepisów antydopingowych

7 marca 2016 r. Maria Sharapova (profesjonalna tenisistka) ogłosiła, iż wykryto u niej meldonium. Wpadka dotyczyła Australijskich Otwartych Mistrzostw w Tenisie, w których brała udział w styczniu.  WADA od 2015 r. monitorowała użycie meldonium przez sportowców, natomiast od pierwszego stycznia 2016 r. wciągnęła mildronate na listę zakazanych substancji. Rzekomo meldonium ma wpływać na możliwość dostarczania tlenu do tkanek, w trakcie intensywnej pracy. Okazało się, że w trakcie Igrzysk Europejskich w Baku w 2015 r. 23 z 662 osób (3,5%) deklarowało stosowanie meldonium. Badania prowadzono pomiędzy 8 a 28 czerwca 2015 r. W tym znaleźli się zwycięzcy 13 konkurencji. W badaniach moczu stwierdzono, iż 8,7% zawodników stosowało meldonium (66 pozytywnych testów na 762 próbki moczu). Każdego roku WADA wprowadza zmiany do listy antydopingowej, ostateczny kształt przybiera ona we wrześniu. Wszystkie antydopingowe organizacje dowiedziały się przed 1 października 2015 r., iż meldonium wciągnięto na czarną listę, a zmiany wchodzą w życie 1 stycznia 2016 r. [6].

Mildronate jest znajdowany powszechnie. Na 8320 przypadkowych dopingowych kontroli moczu, zarówno pobranych w trakcie, jak i między zawodami zidentyfikowano 182 pozytywne próbki (2,2%), stężenie meldonium wahało się między 0,1 a 1428 µg/mL (ustalono metodą HILIC-HRMS). Z tego 74% przypadków dotyczyło niepalnego stosowania na zawodach (IC = in competition), zaś 26% poza zawodami (OOC = out of competition). 47% przypadków dotyczyło pań, zaś 53 mężczyzn. Zarówno kobiety jak i mężczyźni mieli podobne średnie stężenia mildronatu (kobiety: 120,9 µg/mL; mężczyźni: 136,0 µg/mL). 67% przypadków stosowania mildronatu dotyczy dyscyplin siłowych (np. podnoszenie ciężarów) i tylko 25% sportów wytrzymałościowych [10].

Kinetyka meldonium

Maksymalne stężenie w osoczu obserwuje się 2 h po spożyciu preparatu. Po 18 h w moczu nadal znajduje się metabolity. Najwyższe stężenie meldonium osiąga w wątrobie, nerkach, płucach, śledzionie oraz sercu. 73% preparatu jest wydalane w postaci niezmienionej, w moczu. 66% metabolitów wydalane jest w moczu, 30% w wydychanym powietrzu, 4% w kale [11].

Skutki uboczne:

• nawet kosmiczne dawki leku nie przynoszą drastycznych skutków ubocznych, dopiero w dawce 400 mg/kg dziennie – odnotowano stłuszczenie wątroby u szczurów [11],
• mildronate nie jest mutagenny, może spowalniać rozwój niektórych typów nowotworów wątroby (wywołanych przez N-nitrozoetyloaminę) [11].

Administrator serwisu uznaje zjawisko dopingu i stosowania niedozwolonych substancji w sporcie, a także wbrew zaleceniom medycznym, za skrajnie naganne, nieuczciwe i niemoralne. Jakiekolwiek  informacje zawarte w artykułach dotyczących dopingu i farmakologii nie mogą być traktowane ani służyć jako instruktaż. Treść artykułów przedstawia jedynie zebrane informacje dotyczące powyższego tematu. Stosowanie dopingu niesie za sobą ryzyko utraty zdrowia oraz w wielu przypadkach nawet utraty życia.

Referencje:

1. https://www.wada-ama.org/sites/default/files/wada_2014_anti-doping-testing-figures_full-report_en.pdf
2. Vija Klusa, Ulrika Beitnere, Jolanta Pupure, Sergejs Isajevs, Juris Rumaks, Simons Svirskis, Zane Dzirkale, Ivars Kalvinsh  “Mildronate and its Neuroregulatory Mechanisms: Targeting the Mitochondria, Neuroinflammation, and Protein Expression”
3. https://www.ifj.edu.pl/sem/jcet/Wab_Dambrova.pdf
4. Przemysław Witek „Neuropatia sercowo-naczyniowa w cukrzycy” Katedra i Klinika Chorób Metabolicznych Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie
5. A Strzelecki „Sarkopenia wieku podeszłego” http://gerontologia.org.pl/wp-content/uploads/2016/05/2011-03_04-2.pdf
6. David Hughes „Meldonium and the Prohibited List” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4919179/
7. Klaudia Ziemiańska, Anna Konopka, Grzegorz M. Wilczyński  „Rola proteolizy zewnątrzkomórkowej w plastyczności synaptycznej ośrodkowego układu nerwowego”
8. Arduino Arduini and Victor A Zammit “A tennis lesson: sharp practice in the science behind the Sharapova case” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4975811/
9. J. Górski “Fizjologia wysiłku i treningu fizycznego”, wydawnictwo PZWL
10. Christian Görgens, Sven Guddat, Josef Dib, Hans Geyer, Wilhelm Schänzer, Mario Thevis “Mildronate (Meldonium) in professional sports – monitoring doping control urine samples using hydrophilic interaction liquid chromatography – high resolution/high accuracy mass spectrometry” http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dta.1788/full
11. Nikolajs Sjakste, Aleksandrs Gutcaits, Ivars Kalvinsh “Mildronate: An Antiischemic Drug for Neurological Indications” http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1527-3458.2005.tb00267.x/pdf