Glutation, ɣ-glutamylo-cysteinylo-glicyna

Glutation – charakterystyka

Najwięcej glutationu zredukowanego można znaleźć w: szparagach, ziemniakach, świeżych pomarańczach, szynce, kurczaku, wołowinie. Bardzo mało znajduje się w marchwi, smażonym bekonie, fasoli, jabłkach, maśle orzechowym, chlebie pszennym czy ryżu. W ogóle nie ma go w mleku, serze żółtym czy soku jabłkowym [6]. Glutation jest syntetyzowany głównie w wątrobie. Tempo jego syntezy jest warunkowane obecnością cysteiny.

Metionina -> Cysteina / Glutaminian -> GSH (ɣ-glutamylo-cysteinylo-glicyna)

Wraz z krwią wędruje do tkanek w ciele. Glutation pełni ważną rolę ochronną w ustroju np. dowiedziono, iż ma kluczowe znaczenie przy reakcjach prowadzących do uszkodzeń wątroby, np. przy stosowaniu popularnego paracetamolu. Glutation składa się z aminokwasów: glicyny, cysteiny oraz kwasu glutaminowego. Występuje w formie zredukowanej jako GSH (ɣ-glutamylo-cysteinylo-glicyna) oraz utlenionej jako (GSSG) [5]. Jest silnym wymiataczem wolnych rodników oraz reaktywnych form tlenu. Reaguje z różnymi metabolitami np. leków, tworząc postacie sprzężone. Ponadto jest kofaktorem dla wielu enzymów, uczestniczy w wielu szlakach sygnalizacyjnych i ścieżkach metabolicznych. Obecność glutationu jest kluczowa dla regeneracji innych antyutleniaczy, takich jak tokoferole i askorbinian.  Glutation należy  do  najważniejszych przeciwutleniaczy obok askorbinianu, albuminy, cysteiny, kwasu moczowego, kreatyniny, flawonoidów, kwasu  fitynowego,  melaniny,  a-tokoferolu  (witamina  E),  b-karotenu, bilirubiny, biliwerdyny czy koenzymu Q [6].

Istnieje coraz więcej dowodów na to, iż zaburzona homeostaza glutationu może się wiązać z:

• chorobami neurodegeneracyjnymi,
• chorobami płuc,
• chorobami wątroby,
• zaburzeniami immunologicznymi,
• chorobami sercowo-naczyniowymi,
• procesem starzenia się [5].

GSH odgrywa kluczową  rolę w mechanizmie śmierci komórki. Komórki rakowe niepoddające się apoptozie mają bardzo wysokie stężenie glutationu [6].

Glutation i jego rola w usuwaniu paracetamolu z ustroju

W USA ok. 50 mln osób stosuje paracetamol. Lek ten został zsyntetyzowany jeszcze w XIX wieku [1]. Wyparł on z rynku fenacetynę, która okazała się niebezpieczna dla nerek. Niestety, tak samo jak w przypadku „dopalaczy”, które mają zastąpić narkotyki oraz „prohormonów” mających zastąpić sterydy anaboliczno-androgenne – „nowe” często okazuje się równie szkodliwe (lub wręcz bardziej toksyczne) od „poprzedniego”.

Acetaminofen jest metabolizowany przez enzymy do postaci reaktywnego  metabolitu, który łączy się z proteinami. Jest to N-acetylo-p-benzochinon (NAPQI, N-acetyl-p benzoquinoneimine) [2]. W dawce, która nie jest toksyczna ten metabolit jest usuwany z ustroju, tworząc postać sprzężoną z glutationem [1,2].

W etapie pierwszym CYP (cytochrom P-450) metabolizuje paracetamol, co wyczerpuje zasoby glutationu w ustroju (inne izoformy ważne dla metabolizmu paracetamolu to CYP2E1, CYP1A2, CYP3A4 oraz CYP2D6). Toksyczna dawka acetaminofenu jest w stanie wyczerpać zasoby glutationu w ustroju nawet o 80-90% [1]. Utrata glutationu w wątrobie powoduje powstawanie większych ilości reaktywnych form tlenu oraz azotu w hepatocytach, które ulegają martwicy. Nasilony stres oksydacyjny zmienia homeostazę, wpływa na ilość wapnia, zmienia przepuszczalność błon mitochondrialnych. „Mitochondria są otoczone dwiema błonami, zbudowanymi z dwuwarstwy lipidowej. Wewnętrzna błona mitochondrialna, w przeciwieństwie do zewnętrznej jest silnie pofałdowana w liczne grzebienie mitochondrialne skierowane ku wnętrzu organelli. Obie błony dzielą mitochondrium na dwa przedziały: dużą wewnętrzną przestrzeń, nazwaną matriks (lub macierzą mitochondrialną) i wąską przestrzeń międzybłonową [4].” Odpowiednie stężenie wapnia zapewnia stabilność błon plazmatycznych, dzięki wiązaniu się jonów wapnia z fosfolipidami dwuwarstw lipidowych, a także reguluje przepuszczalność błon plazmatycznych dla jonów sodu [3].

W kolejnym  etapie zwiększona przepuszczalność błon mitochondrialnych powoduje zwiększony stres oksydacyjny, utratę potencjału błony mitochondrialnej oraz utratę możliwości tworzenia ATP. W konsekwencji utrata ATP prowadzi do śmierci komórki.

W szerszym zakresie zagadnienie to omówił Jack A. Hinson i wsp.:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2836803/

Zatrucie paracetamolem leczy się np. za  pomocą  prekursora  glutationu,  N-acetylocy-steiny [2].

W nowej formie glutation można podawać podjęzykowo, co ma przewagę nad suplementacją NAC [5].

Obniżone stężenia GSH mają alkoholicy, palacze, osoby nadużywające paracetamolu, osoby narażone na promieniowanie rentgenowskie. Intensywny wysiłek fizyczny zwiększa zapotrzebowanie na antyoksydanty, więc suplementacja glutationem np. podjęzykowo może mieć sens. Należy zaznaczyć, iż nadmierna osłona antyoksydacyjna jest niekorzystna dla sportowca, hamuje efekty treningu, więc nie warto przedawkowywać witamin C, E czy glutationu. Ilość glutationu w wątrobie może wzrosnąć nawet trzykrotnie przy stosowaniu diety bogatej w białko, typowej dla kulturystów.

Referencje:

1. Jack A. Hinson,corresponding author Dean W. Roberts, and Laura P. James  “Mechanisms of Acetaminophen-Induced Liver Necrosis” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2836803/
2. dr Robert Twycross i wsp. “Paracetamol” Nowości terapeutyczne Międzynarodowego Centrum Opieki Paliatywnej w Oksfordzie, Seminarium Terapeutyczne Eynsham Hall, Oxfordshire, czerwiec 1999 https://journals.viamedica.pl/advances_in_palliative_medicine/article/viewFile/29647/24397
3. Anna M. Badowska-Kozakiewicz “Patofizjologia człowieka” wydanie I, wydawnictwo PZWL 2013.
4. „Cytologia mitochondrium” H. Skrętny
5. Schmitt B1, Vicenzi M2, Garrel C3, Denis FM4. Redox Biol. 2015 Dec;6:198-205. doi: 10.1016/j.redox.2015.07.012. Epub 2015 Jul 29. „Effects of N-acetylcysteine, oral glutathione (GSH) and a novel sublingual form of GSH on oxidative stress markers: A comparative crossover study.” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4536296/
6. Bożena Bukowska “GLUTATION: BIOSYNTEZA, CZYNNIKI INDUKUJĄCE ORAZ STĘŻENIE  W WYBRANYCH JEDNOSTKACH CHOROBOWYCH” http://test.imp.lodz.pl/upload/oficyna/artykuly/pdf/full/Buk9_06_04.pdf