GHRP-2, pralmorelin

H-D-Ala-D-2-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2

Dostępność: dobra
Podrabiany: tak
Dla kobiet: tak
Dla początkujących: tak
Dawkowanie:  100 mcg, 3-4x dziennie
Skutki uboczne: znikome
Okres półtrwania:  zapewne max kilkadziesiąt minut
Aktywność środka:max. kilka godzin
Typowa długość cyklu: kilka tygodni
Zastosowanie: dyscypliny siłowe, masa, redukcja
Aromatyzacja: nie
Sposób podawania: podskórnie, dożylnie, rzadko wziewnie
Wpływ na receptory β1: nie
Wpływ na receptory β2: nie
Wpływ na receptory β3: nie
Wpływ na receptory 5-HT: brak
Wpływ na układ HPTA: brak
Wpływ na prostatę: nie
Wpływ na wątrobę: ochronny [18]
Wpływ na oś GH-IGF-1: tak
Dawka śmiertelna: wg badań nawet 6 mg dziennie nie powinno być szkodliwe, szczurom nie szkodziło nawet podawanie 2 g/kg masy ciała [16]

GHRP – wprowadzenie do tematu

Schemat osi GH-IGF-1 wygląda następująco:

podwzgórze => GHRH => przysadka mózgowa => STH (hormon somatotropowy, somatotropina, GH – hormon wzrostu)  => wątroba => somatomedyny np. odmiana C (IGF-1; insulinopodobny czynnik wzrostu)

GHRH (ang. growth hormone-releasing hormone)  – to hormon uwalniający hormon wzrostu. Jest to endogenny hormon podwzgórzowy. Stymuluje wyrzut  hormonu wzrostu (GH).

GHRP (ang. growth hormone-releasing peptide) – to mimiker greliny. Grelina może powodować uwalnianie hormonu wzrostu z przysadki mózgowej. Preparaty z grupy GHRP są właśnie mimikerami greliny.

Grelina została odkryta w 1999 r. [2] oddziałuje poprzez receptory GHS-R (ang. growth hormone secretagogue receptor) zlokalizowane m.in. w podwzgórzu, przysadce mózgowej, trzustce, nerkach, tkance tłuszczo­wej, jajnikach, mięśniu sercowym i naczyniach krwiono­śnych. Cząsteczka greliny składa się z 28 aminokwasów. Wyróżniono do tej pory dwa rodzaje receptora dla greliny GHSR-1a i GHSR-1b [3].

GHSR-1a – ekspresja głównie w mózgu, jajnikach i jądrach.

GHSR-1b – ekspresja zachodzi w skórze, wątrobie, płucach, śledzionie oraz nerkach [3].

Grelina [2,4]:

• bezpośrednio (wiążąc się z receptorem GHS-R) aktywuje wydzielanie hormonu wzrostu,
• pośrednio zwiększa wydzielanie GH: wytwarzana miejscowo w jądrze łukowatym podwzgórza, aktywuje transport GHRH do przedniego płata przysadki (co wpływa na sekrecję hormonu wzrostu),
• GH uwolniony pod wpływem greliny działa na serce bezpośrednio lub pośrednio, powodując zwiększenie stężenia insulinopodobnego czynnika wzrostu IGF-1 (insulin-like growth factor),
• nasila lipolizę, stymuluje insulinoporność (działanie GH),
• stymuluje między innymi wydzielanie prolaktyny, adrenokortykotropiny, hormonu luteinizującego, wpływa na procesy steroidogenezy i na metabolizm węglowodanów,
• zwiększa apetyt i powoduje wzrost masy ciała,
• powoduje wzrost frakcji wyrzutowej, co zwiększa wydolność mięśnia sercowego,
• hamuje apoptozę kardiomiocytów i komórek śródbłonka,
• powoduje wzrost stężenia tlenku azotu w komórkach śródbłonka, przez co m.in. reguluje napięcie naczyń krwionośnych i ciśnienie tętnicze krwi, hamuje agregację płytek krwi i leukocytów w obwodowym układzie nerwowym działa jak neuroprzekaźnik i wpływa na motorykę przewodu pokarmowego,

GHRP-2 jest chyba najlepiej przebadanym środkiem należącym do analogów greliny, uwalniających ludzki hormon wzrostu (ang. growth hormone-releasing peptide GHRP). Można go określić także jako agonistę receptora GHS-R (typowego dla greliny).

Do GHRP należą [1]:

• GHRP-1,
• GHRP-2 (pralmorelin),
• GHRP-4,
• GHRP-5,
• GHRP-6,
• hexarelin (zmodyfikowany GHRP-6),
• ipamorelin,
• alexamorelin.

Podanie GHRP-2 prawdopodobnie powoduje:

1. wzrost wydzielania GH wskutek połączenia z receptorami GHS-R,
2. wzrost transportu GHRH (mechanizm pośredni wzrostu ilości hormonu wzrostu w ustroju).

Wskutek tego, w przysadce wydzielany jest STH (hormon somatotropowy, somatotropina, GH – hormon wzrostu), z kolei w efekcie w wątrobie wydzielane są somatomedyny np. odmiana C (IGF-1; insulinopodobny czynnik wzrostu).

Hormon wzrostu w ustroju wywołuje efekty [5;8;9]:

• wpływa na supresję insuliny,
• anaboliczne, w największej mierze odpowiada za to IGF-1,  (zwiększanie wychwytu aminokwasów, przyspieszenie transkrypcji i translacji mRNA, hamowanie proteolizy, zwiększanie ilości jąder w komórkach mięśniowych, wzrost objętości i masy włókien mięśniowych) [8];
• lipolityczne (IGF-1 odwrotnie; zresztą jak podaje David R. Clemmons [9] dojrzałe adipocyty mają mało receptorów dla IGF-1, dominuje ilość receptorów dla insuliny, tak więc fizjologiczne stężenia IGF-1 nie są skuteczne dla stymulowania uwalniania kwasów tłuszczowych zmagazynowanych w adipocytach => lipoliza, a nawet nie mają wpływu na ich składowanie =>syntezę trójglicerydów. Jeśli chodzi o wpływ na glukozę, to IGF-1 działa pośrednio i to tylko, gdy występuje w bardzo wysokich stężeniach => przez receptory insulinowe),
• diabetogenne (zmniejsza wykorzystanie węglowodanów poprzez utrudnienie wychwytu glukozy);
• stymulujące wzrost kości długich,
• stymulujące układ immunologiczny,
• modulujące stan ośrodkowego układu nerwowego u młodych osób (funkcje poznawcze, sen, samopoczucie);
• mitogenne (pobudza erytropoezę in vitro i in vivo, a w badaniach in vitro i na zwierzętach doświadczalnych indukuje także rozwój nowotworów — chłoniaków, białaczek, raka pęcherza moczowego).

Rola IGF-1 w ustroju [5,6]:

• wzrost tkanki mięśniowej, zwiększenie syntezy białek,
• zwiększenie wychwytu aminokwasów,
• hamowanie produkcji glukozy w wątrobie, zwiększenie glikolizy, jednakże przy tym, wg innych źródeł [9], IGF-1 redukuje efekty wpływu GH na insulinę (zmniejsza wywołaną hormonem wzrostu supresję glukoneogenezy w wątrobie; glukoneogeneza = synteza glukozy z mleczanu, glicerolu oraz aminokwasów glukogennych (np. alaniny, glutaminianu i asparginianu) [10],
• zwiększa wychwyt WKT przez mięśnie [9],
• zmniejszenie lipolizy,
• wzrost transportu glukozy do komórek,
• wzrost kości,
• wzrost chrząstek,
• wzrost wytwarzania prolaktyny (poprzez wpływ na wazoaktywny peptyd jelitowy = VIP),
• wzmaga aktywność aromatazy i syntezę progesteronu (u kobiet).

GHRP-2 i jego właściwości

W jednym z badań Laurie Wideman i wsp. [19], wlew dożylny tuż przed wysiłkiem (półgodzinna jazda na ergometrze) 1 μg/kg masy ciała GHRP-2 (czyli 100 mcg dla osoby 100 kg) spowodował istotny wzrost GH.

Osoby, które otrzymały:

• placebo – miały poziom GH 14 μg/l (mężczyźni) lub 20 μg/l (kobiety),
• argininę (30 g) – miały poziom GH 25 μg/l (mężczyźni) lub 32 μg/l (kobiety),
• GHRP-2 (1 mcg/kg masy ciała) – miały poziom GH 101 μg/l (mężczyźni) lub 105 μg/l (kobiety),
• GHRP-2 (1 mcg/kg masy ciała) + argininę (30 g) miały poziom GH 116 μg/l (mężczyźni) lub 143 μg/l (kobiety).

Ogólnie stwierdzono, iż poziom hormonu wzrostu w osoczu wzrósł 48-krotnie przy podaniu argininy i GHRP-2 oraz 23-krotnie u pań– w porównaniu do grupy kontrolnej (która nie trenowała i dostała sól fizjologiczną, zamiast argininy i GHRP-2; tam odnotowano poziom GH 2,4 μg/l u panów oraz 6,1 μg/l u kobiet). Najważniejsza wada GHRP-2 dotyczy krótkiego okresu jego działania, konieczne jest podawanie np. 3x dziennie. W ciągu 2 godzin można zapomnieć o działaniu GHRP-2, szczytowe efekty nawet przy prowadzeniu treningu obserwuje się przez 20-30 minut.

U dzieci z niedoborem hormonu wzrostu podawanie GHRP-2 w rosnących dawkach aż do pułapu 3 mcg/kg masy ciała dziennie pokazało, iż jest to bardzo bezpieczny preparat (a więc mówimy o dawce rzędu 120 mcg/dzień dla wagi 40 kg). Jedyną wadą GHRP-2 było to, iż bardzo krótko działa, więc zwiększa poziom hormonu wzrostu tylko na chwilę, bez wpływu na wydzielanie w dalszej części snu [17]. W badaniach na szczurach [18] GHRP-2 (w dawce 100 mcg/kg masy ciała) obniżał stan zapalny i chronił wątrobę, zmniejszał uszkodzenia spowodowane toksynami, obniżał poziom TNF-ALFA, podwyższał IGF-1.

Niedawno odkryto iż GHRP-2 może wywoływać efekty przeciwzapalne, badanie Yi-Ning Chao 2016 i wsp.  [3] dotyczyło wpływu GHRP-2 na stan zapalny komórek ziarnistych jajników (in vitro). GHRP-2 może odgrywać rolę poprzez wpływ na kinazę proteinową C (PKC) uczestniczącą w szlaku COX-2 (cyklooksygenazy-2) oraz ekspresję cytokiny prozapalnej IL-8. Najprawdopodobniej GHRP-2 działa poprzez wpływ na kaskadę sygnałową związaną z MAPK, NF-kB – transkrypcyjny czynnik jądrowy kB (nuclear factor kB) oraz AKT. Wskutek hamowania szlaku COX-2 zmniejsza się synteza prostaglandyn, w normalnych warunkach z kwasu arachidonowego powstają poprzez wpływ cyklooksygenazy, np. PGI2, PGE2 oraz TXA2 (prostacyklina, prostaglandyna oraz tromboksan) [5].

W eksperymencie z 1997 roku [11] sprawdzono działanie:

• GHRP-2 (D-Ala-D-beta Nal-Trp-D-Phe-Lys-NH2),
• Hexarelinu (HEX; His-D-2-methylTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2).

Są to syntetyczne, nienaturalne super analogi GHRP-6, określane jako silne związki uwalniające hormon wzrostu (GHRP) oraz posiadające lekki wpływ na prolaktynę, ACTH i poziom kortyzolu. 6 zdrowych, młodych osób (22-27 lat) poddano próbie – badając poziom hormonu wzrostu, prolaktyny, ACTH oraz kortyzolu. Podawano im 1 lub 2 mikrogramy/kilogram masy ciała dożylnie GHRP-2 oraz HEX.

Porównano działanie tych peptydów z:

• podawaniem 1 mikrograma/kilogram masy ciała GHRH – hormonu uwalniającego hormon wzrostu (somatoliberyna, GHRH),
• dożylnie 400 mikrogramów TRH (tyreoliberyna) razem z 2 mikrogramami/kilogram masy ciała hCRH (kortykoliberyna).

Jak widać ostatni wariant pozwala ocenić wpływ GHRP na wydzielanie prolaktyny, hormonów tarczycy oraz kortyzolu. Wiadomo bowiem, iż „TRH pełni ponadto funkcję prolaktoliberyny; pobudza bowiem uwalnianie prolaktyny (PRL) z przysadki” [7].

W drugiej grupie osób w wieku 66-73 lata dokonano identycznej analizy wpływu GHRP-2 oraz HEX. Podawano im 1 lub 2 mikrogramy/kilogram masy ciała dożylnie GHRP-2 oraz HEX, a także zbadano wpływ 1 mikrograma/kg GHRH.

Wyniki?

• U młodych osób zarówno GHRP-2, jak i HEX w dawce 1 mikrograma/kilogram masy ciała wywołały podobną odpowiedź ze strony hormonu wzrostu, silniejszą niż w przypadku podawania GHRH (hormonu uwalniającego hormon wzrostu).
• Podawanie 2 mikrogramów/kilogram masy GHRP-2 oraz HEX wywołało silniejszy efekt w porównaniu do dawki 1 mikrograma/kg.
• Wyrzut prolaktyny dla każdej dawki GHRP-2 i HEX był niski, niższy niż dla podawania TRH (czynnika pobudzającego uwalnianie prolaktyny i tyreotropiny).
• Wpływ na ACTH i kortyzol był nieznaczny, ale porównywalny do podawania hCRH (kortykoliberyny).

Prawdopodobny wpływ GHRP-2 na produkcję kortykotropiny (ACTH) wykazano kolejny raz w badaniach Kimury i wsp. [14].

GHRP-2, jako sposób na oszukanie kontroli antydopingowej

„Najważniejsza forma GH produkowana przez przysadkę mózgową ma masę cząsteczkową 22 kD i jest identyczna z rekombinowanym ludzkim GH. Fakt ten uniemożliwia proste odróżnienie egzogennych cząstek GH w trakcie kontroli antydopingowej” [8].

Jak się okazało, możliwe jest odróżnienie użycia rhGH (dopingu przy użyciu rekombinowanego ludzkiego hormonu wzrostu) poprzez hamujące, zwrotne działanie rhGH na przysadkę mózgową. Po podaniu rekombinowanego hormonu wzrostu rośnie ilość cząstek o masie 22 kDA, a spada ilość o masie 20 kD i 17 kD. Stąd też, możliwe jest wykrycie dopingu rhGH poprzez analizę wskaźnika endogennego i egzogennego GH (izoformy) znanego jako „Rec/Pit”. Jednak jak podkreślają naukowcy, wykrycie dopingu rhGH jest możliwe przez krótki czas po iniekcji (wg niektórych źródeł do 24 h [12], wg innych od 24 do 36 h [8]). Na podobnej zasadzie np. w czasach programu dopingowego NRD (14.25) wykrywano doping testosteronem i jego pochodnymi (analiza wskaźnika testosteronu do epitestosteronu).

W badaniu z 2010 roku Okano M i wsp. [13] zastosowano:

• 0,04 mg/kg rhGH podskórnie, 5 osób,
• 100 mikrogramów GHRP-2 dożylnie, 10 osób,
• 0,04 mg/kg rhGH podskórnie + 100 mikrogramów GHRP-2, 10 osób.

Dawka 0,04 mg/kg rhGH pozwoliła na wykrycie użycia dopingu hormonem wzrostu. GHRP-2 spowodowało wzrost ilości wszystkich izoform – więc wykrycie dopingu nie było możliwe. W ostatnim przypadku podawania rhGH razem z GHRP-2 okazało się, że wskaźnik Rec/Pit spadł o 39,9 – 43,9% w porównaniu do użycia jednej dawki (0,04 mg/kg) rekombinowanego hormonu wzrostu. Czyli w istocie GHRP-2 nie tylko jest niewykrywalny poprzez analizę izoform hormonu wzrostu (22 kDA i nie-22 kDA), ale także maskuje doping przy użyciu hormonu wzrostu! Nie ma róży bez kolców – w testach moczu bez problemu można odkryć stosowanie GHRP-2 ze względu na obecność metabolitów (AA-3).

Wykrywanie GHRP-2 w kontroli antydopingowej

Użycie hormonu wzrostu oraz GHRP jest zakazane przez WADA (World Anti-Doping Agency). Substancje są sklasyfikowane w grupie S2 (hormony peptydowe, czynniki wzrostowe i podobne do nich substancje). Do wykrywania użycia GHRP stosuje się metodę L/GC-MS (GC-MS = chromatografia gazowa+spektrometria mas; z kolei LC-MS to liquid chromatography–mass spektrometry; chromatografia cieczowa + spektrometria mas). W jednym z badań sprawdzono jakie metabolity dają GHRP-1, GHRP-2, GHRP-6, Hexarelin oraz Ipamorelin. GHRP podano donosowo, a metabolity wykrywano w moczu. Próbki pobierano przez 2 dni po podaniu GHRP. Zidentyfikowano 6 metabolitów GHRP-1, nie odnaleziono GHRP-1 w formie niezmienionej, za to wolne kwasy GHRP-1 (2-4) – do 27 godzin po podaniu GHRP-1. Dla GHRP-2 zidentyfikowano związek w formie niezmienionej, wolny kwas GHRP-2 oraz odmianę (1-3) wolnego kwasu – wykrywalność do 47 h po podaniu. GHRP-6 był w większości wydalany w postaci niezmienionej, wykrywalność do 23 h po podaniu, z kolei metabolity do 12 h. Hexarelin oraz Ipamorelin podlegały silnym przemianom i były wydalane w postaci sprzężonej (związek pierwotny oraz metabolity). Związek pierwotny był już dawno niewykrywalny w moczu, gdy dało się ustalić obecność wolnych kwasów kwasów hexarelinu (1-3) oraz ipamorelinu (1-4) [15].

Typowe środki stosowane razem z GHRP-2:

• CJC1295 lub podobne.

Administrator serwisu uznaje zjawisko dopingu i stosowania niedozwolonych substancji w sporcie, a także wbrew zaleceniom medycznym, za skrajnie naganne, nieuczciwe i niemoralne. Jakiekolwiek  informacje zawarte w artykułach dotyczących dopingu i farmakologii nie mogą być traktowane ani służyć jako instruktaż. Treść artykułów przedstawia jedynie zebrane informacje dotyczące powyższego tematu. Stosowanie dopingu niesie za sobą ryzyko utraty zdrowia oraz w wielu przypadkach nawet utraty życia.

Referencje:

1. David J Handelsman “Performance Enhancing Hormone Doping in Sport” ANZAC Research Institute, University of Sydney &Andrology Department, Concord Hospital, Sydney NSW 2139, Australia https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK305894/
2. Beata Polińska, Joanna Matowicka-Karna, Halina Kemona „Rola greliny w organizmie”
3. Yi-Ning Chao 1,†, David Sun 2,†, Yen-Chun Peng 3 and Yuh-Lin Wu 1,* “Growth Hormone Releasing Peptide-2 Attenuation of Protein Kinase C-Induced Inflammation in Human Ovarian Granulosa Cells”
4. Michał Możdżan, Jan Ruxer, Jerzy Loba „Grelina — hormon o wielokierunkowym działaniu” Klinika Diabetologii i Chorób Metabolicznych I.M.W. Uniwersytetu Medycznego w Łodzi https://journals.viamedica.pl/diabetologia_kliniczna/article/view/8620
5. E. Mutschler „Farmakologia i toksykologia”, WYDANIE III
6. Alicja Filus, Zygmunt Zdrojewicz „Insulinopodobny czynnik wzrostu-1 (IGF-1) – budowa i rola w organizmie człowieka”
7. Yamamoto D. I wsp. “GHRP-2, a GHS-R agonist, directly acts on myocytes to attenuate the dexamethasone-induced expressions of muscle-specific ubiquitin ligases, Atrogin-1 and MuRF1”. Life Sci. 2008 Feb 27;82(9-10):460-6. doi: 10.1016/j.lfs.2007.11.019. Epub 2007 Dec 5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18191156
8. Paweł Jóźków, Marek Mędraś „Hormon wzrostu i IGF-1 jako substancje dopingujące w sporcie wyczynowym”
9. David R. Clemmons, MD „Metabolic Actions of IGF-I in Normal Physiology and Diabetes” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3374394/
10. J. Górski “Fizjologia wysiłku i treningu fizycznego”, wydawnictwo PZWL.
11. Peptides. 1997;18(6):885-91. “Effects of GHRP-2 and hexarelin, two synthetic GH-releasing peptides, on GH, prolactin, ACTH and cortisol levels in man. Comparison with the effects of GHRH, TRH and hCRH.” http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9285939
12. “Postępy diagnostyki antydopingowej” http://www.cos.pl/sw/12_02/5.pdf
13. Okano M I wsp. Drug Test Anal. 2010 Nov-Dec;2(11-12):548-56. “Influence of intravenous administration of growth hormone releasing peptide-2 (GHRP-2) on detection of growth hormone doping: growth hormone isoform profiles in Japanese male subjects”. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21249726
14. Kimura T1, Shimatsu A, Arimura H, Mori H, Tokitou A, Fukudome M, Nakazaki M, Tei C. “Concordant and discordant adrenocorticotropin (ACTH) responses induced by growth hormone-releasing peptide-2 (GHRP-2), corticotropin-releasing hormone (CRH) and insulin-induced hypoglycemia in patients with hypothalamopituitary disorders: evidence for direct ACTH releasing activity of GHRP-2” Endocr J. 2010;57(7):639-44. Epub 2010 Apr 1 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20431231
15. Semenistaya E1, Zvereva I1, Thomas A2, Thevis M2, Krotov G1, Rodchenkov G1. “Determination of growth hormone releasing peptides metabolites in human urine after nasal administration of GHRP-1, GHRP-2, GHRP-6, Hexarelin, and Ipamorelin.” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25869809
16. http://www.prosomacorp.com/S_toxicity.html
17. Effects of eight months treatment with graded doses of a growth hormone (GH)-releasing peptide in GH-deficient children. J Clin Endocrinol Metab. 1998 Jul;83(7):2355-60. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9661608
18. Granado M1, Martín AI, López-Menduiña M, López-Calderón A, Villanúa MA. GH-releasing peptide-2 administration prevents liver inflammatory response in endotoxemia. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17986630
19. Laurie Wideman, Judy Y. Weltman, James T. Patrie, Cyril Y. Bowers, Niki Shah, Shannon Story, Johannes D. Veldhuis, Arthur Weltman “Synergy of l-arginine and GHRP-2 stimulation of growth hormone in men and women: modulation by exercise” American Journal of Physiology – Regulatory, Integrative and Comparative Physiology Published 1 October 2000 Vol. 279 no. 4, R1467-R1477 http://ajpregu.physiology.org/content/279/4/R1467