Formoterol, hemifumarate; Foradil; CGP 25827A; NSC 299587; YM-08316

N-[2-hydroxy-5-[(1S)-1-hydroxy-2-[[(2S)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]phenyl]formamide

Dostępność: dobra
Podrabiany: rzadko
Dla kobiet: raczej nie
Dla początkujących: raczej nie
Dawkowanie:  w medycynie z reguły dawka dobowa nie przekracza 54 mcg
Skutki uboczne: małe lub średnie (zależą od dawki i stosowania innych leków)
Zastosowanie: leczenie astmy, POCHP
Okres półtrwania:  8 h po podawaniu wziewnym [3], 10-14 h proszek [7]
Typowa długość cyklu: kilka tygodni
Aromatyzacja: nie
Sposób podawania: aerozol
Wpływ na receptory β1: tak, niewielki
Wpływ na receptory β2: tak
Wpływ na receptory β3: nie
Wpływ na receptory 5-HT: brak
Dawka śmiertelna (LD50): 6 700 mg/kg masy ciała u myszy oraz 3 130 mg/kg masy ciała u szczurów (doustnie) [6]

Formoterol jest długo działającym agonistą receptorów β2 adrenergicznych, to znaczy że wpływa na pobudzenie danego rodzaju receptora. U zwierząt może zwiększać masę ciała [8], jednakże nie należy liczyć na podobny efekt anaboliczny u człowieka (to samo dotyczy clenbuterolu HCL czy cimaterolu). Zresztą szczurom dawano nawet 2 000 mcg/kg masy ciała zwierzęcia, co jest absurdalnie wysoką dawką (w porównaniu do jednorazowej np. 54 mcg u człowieka).

Formoterol wykazuje wysoką selektywność w stosunku do receptorów β2, wywołuje znikome pobudzenie receptorów β1 [9]. Podawanie tej substancji wiąże się z szybką regulacją w dół ilości receptorów BETA – dlatego formoterol przestaje być skuteczny (podobny mechanizm obowiązuje w przypadku np. clenbuterolu czy albuterolu).  Rozwiązaniem problemu może być jednoczesne podawanie ketotifenu.

Receptory beta2 – ich pobudzenie powoduje rozkurcz naczyń wieńcowych, oskrzeli i macicy, jak również prowadzi do rozszerzenia naczyń krwionośnych np. w mięśniach. Pod względem metabolicznym pobudzenie receptorów beta2 prowadzi do zwiększonej lipolizy komórek tłuszczowych, rozpadu glikogenu w mięśniach (glikogenolizy), także pobudzenia glikogenolizy w wątrobie oraz glukoneogenezy w wątrobie. Typowi agoniści receptorów β2 to: salbutamol, clenbuterol, bametan, reproterol, salmeterol, terbutalina, fenoterol, prokaterol, izoprenalina [8]. Jeśli chodzi o endogennych agonistów: to adrenalina > noradrenalina [9]. Częściowym agonistą receptorów β2 jest efedryna. Pośrednio i nieselektywnie na te receptory działa amfetamina, metamfetamina.

Formoterol wolno stosować w sporcie, gdzie są kontrole antydopingowe, co stanowi wyjątek od reguły. Jednakże dozwolone jest użycie w minimalnej dawce, leczniczej. Ogólnie wszystkie substancje zaliczane do beta-2 agonistów, wszelkie ich izomery są zakazane przez WADA.

Wolno stosować:

• w aerozolu salbutamol do 1 600 mcg w ciągu 24 h,
• w aerozolu formoterol – 54 mcg w ciągu 24 h,
• w aerozolu salmeterol – w dawkach terapeutycznych.

Jeśli w moczu wykryte zostanie więcej niż 1 000 ng/mL salbutamolu oraz więcej niż 40 ng/mL formoterolu to zawodnik zostanie pociągnięty do odpowiedzialności, z powodu dopingowego nadużywania danego środka, niezgodnie z dawkowaniem terapeutycznym [2]. Dodatkowo, ma ogromne znaczenie sposób podania leku, gdyż np. salbutamol występuje w syropie i tabletkach, a nawet w roztworze do wstrzykiwań (0,5 mg/ml).

Formoterol a siła i moc mięśni

W jednym z badań Kalsen A. I wsp. z 2016 r. [1] sprawdzono jak formoterol wpływa na siłę i moc, metabolizm oraz fosforylację CaMKII Thr(287) oraz  FXYD1 podczas przyspieszeń na ergometrze. Metodą podwójnie ślepej próby 13 mężczyzn [V̇o2 max: 45,0 ± 0,2 (średnio ± odchylenie) ml·min(-1)·kg(-1)] wykonywało 13 sekundowe sprinty na ergometrze po inhalacji 54 μg formoterolu lub placebo. Przed i po sprincie pobrano próbki mięśnia obszernego bocznego, określono maksymalny skurcz dowolny mięśnia.

W trakcie sprintu:

• moc szczytowa była wyższa o 4,6 ± 0,8% w grupie formoterolu,
• średnia moc była wyższa o  3,9 ± 1,1% w grupie formoterolu,
• moc pod koniec testu była wyższa o 9,5 ± 3,2% w grupie formoterolu.

Glikogenoliza i glikoliza były wyższe o 45,7 ± 21,0% oraz 28,5 ± 13,4% po formoterolu w stosunku do grupy placebo. Dodatkowo spadek zawartości ATP był niższy w grupie formoterolu (3,7 ± 1,5 vs. 8,0 ± 1,6 mmol/kg w suchej masie). Nie było różnic między grupami jeśli chodzi o rozpad fosfokreatyny oraz pobór tlenu do ustroju. Maksymalny skurcz dowolny oraz szczytowa siła skurczu były wyższe w grupie formoterolu w porównaniu do placebo. Fosforylacja CaMKII Thr(287) oraz FXYD1 były wyższe w grupie formoterolu w stosunku do placebo.

Jak widać, maksymalna dobowa dawka formoterolu określona przez WADA jako dopuszczalna – daje ogromne korzyści w wysiłku beztlenowym, wysokiej intensywności – zarówno pod względem przyrostu mocy, jak i źródeł energii do pracy beztlenowej (szybszy rozpad glikogenu oraz glukozy).

Dodać należy, iż przy intensywności pracy ~84% tętna maksymalnego glikogen mięśniowy dostarcza aż 58% energii, z kolei glukoza w osoczu 18% – czyli łącznie węglowodany zasilają 76% energii (pozostałą energię zapewniają wolne kwasy tłuszczowe w osoczu 15% oraz lipoproteiny w osoczu 9%) [4]. Glikogen mięśniowy to nic innego jak spiętrzona w mięśniach glukoza. Można oczekiwać, iż przy wysiłku submaksymalnym i maksymalnym – np. krótkich sprintach nastąpi jeszcze wyższe przesunięcie pozyskiwania energii dla ustroju z glikogenu oraz glukozy (kosztem tłuszczy).

Aby zrozumieć dalszą część tekstu, krótkie przypomnienie: źródła energii dla pracy mięśniowej są następujące:

Wysiłki trwające kilka sekund (przemiany anaerobowe):

fosfokreatyna -> kreatyna

ADP -> ATP

Zasoby komórkowe ATP zawierają zasoby energii wystarczające jedynie na kilka pobudzeń.

Najszybsza resynteza ATP odbywa się kosztem rozkładu fosfokreatyny i starcza na kilka sekund pracy.

Wysiłki trwające do 60 sekund (przemiany anaerobowe – beztlenowe; glikoliza):

glukoza -> kwas mlekowy

2 ADP -> 2 ATP

Glukoza magazynowana jest w tkance mięśniowej w postaci glikogenu. Gromadzenie się kwasu mlekowego powoduje silne zakwaszenie środowiska tkanki mięśniowej (charakterystyczny skurcz lub ból). Działanie szlaku ustaje. Kwas mlekowy przenika do krwi i jest transportowany do wątroby, gdzie ulega przemianie w glukozę (glikoneogeneza).

Z innych badań wiemy [5], iż kolejne 10 lub 20 sekundowe sprinty wiążą się ze znacznym spadkiem efektywności zawodnika. W jednym z badań 8 mężczyzn wykonywało 10 lub 20 sekundowy sprint, odpoczywało 2 minuty oraz wykonywało drugi, 30 sekundowy sprint. Pobierano próbki mięśni w spoczynku, po pierwszym sprincie oraz po 2 minutach odpoczynku.

Wyniki:

• obrót ATP w czasie pierwszych 10 sekund wysiłku wynosił 129 +/- 12 mmol na kg suchej masy i spadł do 63 +/- 10 mmol suchej masy pomiędzy 10 a 20 sekundą pracy anaerobowej,
• obrót ATP spadł tak raptownie, gdyż rozpad fosfokreatyny spadł o 300%, a tempo glikolizy o 35%,
• pomimo 51% spadku w obrocie ATP (energią),  średnia moc pomiędzy 10 a 20 sekundą pracy spadła tylko o 28%,
• w tym samym czasie, pochłanianie tlenu wzrosło z 1,30 +/- 0,15 do 2,40 +/- 0,23 L/minutę, co pozwoliło skompensować niewydolny system beztlenowego pozyskiwania energii,
• ph mięśni spadło z 7,06 +/- 0,02 (w spoczynku) do 6,94 +/- 0,02 po (10 sekundach sprintu) oraz do 6,82 +/- 0,03 (po 20 sekundach sprintu),
• po 2 minutach odpoczynku pH mięśni nie zmieniło się,
• po 2 minutach odpoczynku fosfokreatyna odbudowała się do poziomu 86 +/- 3% (dla sprintu 10 sekund) oraz 76 +/- 3% wartości wyjściowej (dla sprintu 20 sekund),
• po 2 minutach badani byli w stanie chwilowo uzyskać pierwotną moc szczytową, ale nie średnią moc w trakcie całej pracy,
• w stosunku do pierwotnego sprintu moc średnia i szczytowa w trakcie 20 sekundowej pracy kształtowała się na poziomie 88% sprintu nr 1,
• całkowity wydatek energetyczny drugiego, 30 sekundowego sprintu wynosił 19,3 +/- 0,6 Kj (gdy pierwszy sprint 10 sekundowy),
• całkowity wydatek energetyczny drugiego, 30 sekundowego sprintu wynosił 17,8 +/- 0,5 kJ  (gdy pierwszy sprint był 20 sekundowy),
• prawdopodobnie za spadek osiągów zawodników odpowiada zredukowana glikolityczna regeneracja ATP, związana z wyższym zakwaszeniem mięśni (spada pozyskiwanie energii metodą beztlenową, z glukozy. Stwierdzono tak, ponieważ pochłanianie tlenu w trakcie 30 sekundowego sprintu oraz poziom fosfokreatyny przed sprintem były podobne).

Tak więc formoterol może być znakomitą tajną bronią dopingową. Jest w stanie zniwelować spadek pozyskiwania energii z glikolizy oraz zwiększyć moc sportowca.

Możliwe działania niepożądane formoterolu:

• bóle głowy,
• uczucie kołatania serca,
• drżenia mięśniowe,
• pobudzenie,
• niepokój ruchowy,
• uczucie zmęczenia,
• zaburzenia snu,
• kurcze mięśni,
• bóle mięśniowe,
• tachykardia,
• rzadko zaburzenia rytmu serca,
• reakcje nadwrażliwości (wyprysk, osutka, świąd, nasilenie skurczu oskrzeli),
• nudności,
• hipokaliemia lub hiperkaliemia,
• dławica piersiowa [3,7].

Administrator serwisu uznaje zjawisko dopingu i stosowania niedozwolonych substancji w sporcie, a także wbrew zaleceniom medycznym, za skrajnie naganne, nieuczciwe i niemoralne. Jakiekolwiek  informacje zawarte w artykułach dotyczących dopingu i farmakologii nie mogą być traktowane ani służyć jako instruktaż. Treść artykułów przedstawia jedynie zebrane informacje dotyczące powyższego tematu. Stosowanie dopingu niesie za sobą ryzyko utraty zdrowia oraz w wielu przypadkach nawet utraty życia.

Referencje:

1. Kalsen A  “Effect of formoterol, a long-acting β2-adrenergic agonist, on muscle strength and power output, metabolism, and fatigue during maximal sprinting in men”. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2016 Jun 1;310(11):R1312-21. doi: 10.1152/ajpregu.00364.2015. Epub 2016 May 4.
2. http://list.wada-ama.org/list/s3-beta-2-agonists/
3. https://bazalekow.mp.pl/leki/doctor_subst.html?id=338
4. Van Loon i WSP  2001: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2278845/ J Physiol. Oct 1, 2001 “The effects of increasing exercise intensity on muscle fuel utilisation in humans”
5. Bogdanis GC1, Nevill ME, Lakomy HK, Boobis LH. Power output and muscle metabolism during and following recovery from 10 and 20 s of maximal sprint exercise in humans. Acta Physiol Scand. 1998 Jul;163(3):261-72. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9715738
6. http://www.caymaneurope.com/msdss/15584m.pdf
7. https://www.drugs.com/ppa/formoterol.html#pronunciation
8. Br J Pharmacol. 2006 Mar; 147(6): 587–595. Published online 2006 Jan 23. doi:  10.1038/sj.bjp.0706669 Systemic administration of β2-adrenoceptor agonists, formoterol and salmeterol, elicit skeletal muscle hypertrophy in rats at micromolar doses https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1751341/
9. Jillian G Baker Br J Pharmacol. 2010 Jul; 160(5): 1048–1061. doi:  10.1111/j.1476-5381.2010.00754.x PMCID: PMC2936015 The selectivity of β-adrenoceptor agonists at human β1-, β2- and β3-adrenoceptors