Fenfluramina

fenfluramina: N-ethyl-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]propan-2-amine

Dostępność: znikoma
Podrabiany: rzadko
Dla kobiet: obecnie nie stosuje się u ludzi ze względu na skutki uboczne
Dla początkujących: obecnie nie stosuje się u ludzi ze względu na skutki uboczne
Dawkowanie:  50-60 mg dziennie
Skutki uboczne: długoterminowo prowadzi do śmiertelnej choroby
Zastosowanie: kiedyś redukcja, farmakologiczna terapia otyłości
Okres półtrwania:  ~ 20 h [10]
Typowa długość cyklu: kilka-kilkanaście tygodni
Aromatyzacja: nie
Sposób podawania: tabletki
Wpływ na receptory β1: nie
Wpływ na receptory β2: nie
Wpływ na receptory β3: nie
Wpływ na receptory 5-HT: silny
Dawka śmiertelna (LD50):
fenfluramina: najniższa odnotowana dawka śmiertelna to 400 mg fenfluraminy u dziecka, najwyższa nie powodująca śmierci dawka to 1,8 g u dorosłego [7]

Fenfluramina – charakterystyka

Fenfluramina jest pochodną fentyloetyloaminy, była dostępna w USA od 1973 r. i początkowo nie zdobyła wielkiej popularności. Jej metabolity oddziałują poprzez receptory serotoninergiczne (5-HT). Wywołuje wyrzut i blokuje wychwyt serotoniny, ma to wpływać na boczną część podwzgórza – regulując poczucie sytości oraz popęd pokarmowy. Dodatkowo fenfluramina i norfenfluramina działają jako agoniści na rodzinę 5-HT2 – w szczególności typ 5HT2-B [5]. Terapia fenfluraminą była popularna w latach 1973-1996. W odróżnieniu od amfetaminy, metamfetaminy i fenterminy, fenfluramina oddziałuje selektywnie na serotoninę (nie powoduje wyrzutu noradrenaliny, dopaminy- ani nie hamuje ich zwrotnego wychwytu). W porównaniu do leków z grupy SSRI (selektywnych inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny) fenfluramina powoduje nie tylko „blokadę” wychwytu zwrotnego uwolnionej serotoniny, ale ma duży wpływ na jej wyrzut. A to decyduje m.in. o jej potencjalnej toksyczności dla układu nerwowego [12].

„Zastosowanie leków powodujących zablokowanie wychwytu zwrotnego serotoniny powoduje wzrost stężenia przekaźnika początkowo głównie w otoczeniu ciał neuronów serotoninowych oraz ich zakończeń dendrytycznych. Proces ten prowadzi dodesensytyzacji hamujących autoreceptorów 5-HT1A oraz powolnego odhamowania czynności przekaźnictwa serotoninergicznego” [15].

Dla porównania mechanizmu działania:

• sibutramina działa jak leki z grupy SNRI (ang. serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor) – blokuje wychwyt noradrenaliny oraz serotoniny, wpływa na odczuwanie sytości oraz zwiększenie wydatku energetycznego (poprzez wpływ na receptory β3 adrenergiczne). W konsekwencji zmniejsza konieczność dostarczania pokarmu, w zależności od zastosowanej dawki – im większa dawka leku, tym silniejszy efekt anorektyczny (badano 3 i 10 mg na kg m.c. zwierzęcia) [16],
• fenfluramina – wywołuje wyrzut i blokuje wychwyt serotoniny, podawana w dawce 1 i 3 mg/kg m.c. działa silnie na ograniczanie przyjmowania pokarmu (przynajmniej u szczurów), im większa dawka leku tym silniejszy efekt anorektyczny [16].

Mechanizm działania fenfluraminy

fenfluramina -> wyrzut serotoniny -> poczucie sytości/blokowanie głodu [12]

„Spożywanie pokarmów zawierających duże ilości węglowodanów prowadzi do zwiększenia stężenia serotoniny w bocznym podwzgórzu, to jest w strukturze regulującej popęd pokarmowy i uczucie sytości (komentarz: dla uściślenia, mieści się tam ośrodek głodu, z kolei ośrodek sytości mieści się w jądrze przykomorowym). Serotonina, z kolei, hamuje czynność tego ośrodka. Do wzrostu poziomu serotoniny dochodzi na skutek zaburzenia w proporcji stężeń aminokwasów w surowicy, decydującej o przechodzeniu prekursora serotoniny, tryptofanu, do mózgu. Węglowodany stymulują uwalnianie dużych porcji insuliny do krwiobiegu, co nasila wbudowywanie aminokwasów takich jak walina, izoleucyna, fenyloalanina do mięśni. To powoduje, że rośnie względne stężenie tryptofanu we krwi, czego następstwem jest jego przechodzenie przez barierę krew/mózg i nasilona synteza serotoniny, między innymi, w podwzgórzu. Opisany mechanizm dobrze tłumaczy efekt anorektyczny związków podnoszących poziom endogennej serotoniny w mózgu” [12].

Kulisy wycofania fenfluraminy z rynku

Szczyt popularności środków serotoninergicznych odnotowano w latach 80’  i 90’ XX wieku. W 1996 roku wypisano więcej niż 18 mln recept na fenfluraminę i fenterminę [4]. Jak obliczono fenfluraminę lub podobne do niej substancje stosowało ok 6 mln Amerykanów, głównie kobiet, na dodatek nie wszystkie były otyłe [7]. Fenfluramina otwarła nową erę leków przeciw otyłości, niestety jej skutki uboczne, jak np. wywoływanie pierwotnego nadciśnienia płucnego oraz uszkodzeń zastawek serca, spowodowały jej wycofanie z rynku. Taki sam los spotkał pochodną fenfluraminy, benfluoreks.  Częstość występowania wad serca w populacji wynosi ok. 1%, w przypadku terapii fenfluraminą uszkodzenia występowały nawet u 32% pacjentów! Z kolei nadciśnienie płucne w okresie 4 lat przeżywa tylko 55% pacjentów [12].

„W opublikowanych w roku 1997 pracach wykazano, że wśród otyłych pacjentów leczonych dłużej niż 4 miesiące fenfluraminą lub deksfenfluraminą  pojawiają się przypadki choroby zastawkowej serca lub pierwotnego nadciśnienia płucnego. Doniesienia te spowodowały natychmiastowe wstrzymanie terapii otyłości przy pomocy wymienionych leków” [2]. U więcej niż 30% pacjentów odnotowano rozwój choroby zastawkowej serca [3]!

W jednym z badań z 1997 r. Heidi M. Connolly i wsp. [4] 24 kobiety oceniano po ok. 12 miesiącach kuracji phen-fen. Już wtedy stwierdzono nietypową morfologię zastawek serca oraz niedomykalność u wszystkich pacjentek! 8 kobiet miało również nadciśnienie płucne. Już wtedy interwencja chirurgiczna była wymagana u 5 kobiet! Na zastawkach serca odnotowano identyczne zmiany typowe dla rakowiaka lub też stosowania alkaloidów sporyszu.

W późniejszych badaniach ustalono, iż fenfluramina oraz np. benfluoreks aktywują receptory 5-HT2 (typu B) w sercu poprzez oddziaływanie aktywnego metabolitu (w przypadku benfluoreksu – norfenfluraminy). Zapewne jest to główny mechanizm odpowiadający za rozwój DI-VHD, czyli wywołanej przez leki zastawkowej choroby serca. Prawdopodobnie taka stymulacja wywołuje zwłóknienie płatków zastawki z wycofaniem  i zespoleniem nici ścięgnistej. Bardzo wiele receptorów typu 5-HT2B znajduje się na zastawce mitralnej i aortalnej. Identyczne działanie mają alkaloidy sporyszu, np. pergolid przez swoje toksyczne oddziaływanie na zastawki serca został wycofany z rynku amerykańskiego, a stosowanie kabergoliny musiano znacznie ograniczyć (ryzyko kardiomiopatii).

Analogiczne działanie mogą mieć pochodne sporyszu, stosowane w medycynie jako antagoniści receptorów α-adrenergicznych. „Uważa się, że pochodne sporyszu mogą powodować zwłóknienie, w szczególności zwłóknienie zastawek serca. Związek między zwłóknieniem a aktywacją receptorów serotoninergicznych, zwłaszcza receptorów 5-HT2B przez pochodne sporyszu, jest szeroko opisywany w literaturze. Działanie agonistyczne wobec receptorów 5-HT2B wywołuje odpowiedź proliferacyjną i mitogenność komórek z  ekspresją tych receptorów, co prowadzi do powstawania zwłóknienia”.

Niektóre badania wskazują, iż podobne zmiany zastawek mogą się cofnąć [11], ale … Jako ciekawostkę mogę dodać, że u pewnej grupy ludzi podawanie 240 mg fenfluraminy dało efekty narkotyczne – halucynacje – wzrokowe, węchowe, zniekształcenie postrzegania czasu, paranoję i myśli seksualne [13].

Typowe skutki uboczne stosowania fenfluraminy:

• zagrożenie życia: zwłóknienie, w szczególności zwłóknienie zastawek serca,
• zagrożenie życia: rozwój choroby zastawkowej serca, niedomykalność zastawki aortalnej, zwężenie zastawki aortalnej,
• rozwój pierwotnego nadciśnienia płucnego.

Administrator serwisu uznaje zjawisko dopingu i stosowania niedozwolonych substancji w sporcie, a także wbrew zaleceniom medycznym, za skrajnie naganne, nieuczciwe i niemoralne. Jakiekolwiek  informacje zawarte w artykułach dotyczących dopingu i farmakologii nie mogą być traktowane ani służyć jako instruktaż. Treść artykułów przedstawia jedynie zebrane informacje dotyczące powyższego tematu. Stosowanie dopingu niesie za sobą ryzyko utraty zdrowia oraz w wielu przypadkach nawet utraty życia.

Referencje:

1. Florent Le Ven,1 Zarrin Alavi,2 Yannick Jobic,1,* Yves Etienne,1 Romain Didier,1 and Raphaël Porcher3 „Drug-Induced- or Rheumatic- Valvular Heart Disease in Patients Exposed to Benfluorex?” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4972394/
2. Magdalena Białkowska „Leczenie farmakologiczne otyłości – przeszłość, teraźniejszość, przyszłość” http://www.czytelniamedyczna.pl/2834,leczenie-farmakologiczne-otylosci-przeszlosc-terazniejszosc-przyszlosc.html
3. Yue Chen „Regulation of food intake and the development of anti-obesity drugs”
4. Connolly HM1, Crary JL, McGoon MD, Hensrud DD, Edwards BS, Edwards WD, Schaff HV. N Engl J Med. 1997 Aug 28;337(9):581-8 Valvular heart disease associated with fenfluramine-phentermine. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM199708283370901
5. Richard B. Rothman, Michael H. Baumann, Jason E. Savage, Laura Rauser, Ace McBride, Sandra J. Hufeisen, Bryan L. Roth Evidence for Possible Involvement of 5-HT2B Receptors in the Cardiac Valvulopathy Associated With Fenfluramine and Other Serotonergic Medications http://circ.ahajournals.org/content/102/23/2836
6. How Fen-Phen, A Diet `Miracle,’ Rose and Fell By Gina Kolata The New Your Times, September 23, 1997, Tuesday, Late editio
7. https://toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis/search/a?dbs+hsdb:@term+@DOCNO+3080
8. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm180078.htm
9. Weintraub M1, Sundaresan PR, Madan M, Schuster B, Balder A, Lasagna L, Cox C. Clin Pharmacol Ther. 1992 May;51(5):586-94. Long-term weight control study. I (weeks 0 to 34). The enhancement of behavior modification, caloric restriction, and exercise by fenfluramine plus phentermine versus placebo. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1587072
10. https://www.drugbank.ca/drugs/DB00574
11. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12050608
12. Adam Płaźnik „Nowoczesne metody farmakologicznego leczenia otyłości? – przypadek fenfluraminy i deksfenfluraminy” http://old.ipin.edu.pl/fpn/archiwum/1998/02/FwPiN_2-1998-06.pdf
13. Clin Pharmacol Ther. 1975 Nov;18(5 Pt 1):563-70. A comparison of fenfluramine and amphetamine in man. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1102234?dopt=Abstract
14. Borgis – Postępy Nauk Medycznych 5b/2013, s. 44-48 *Agata Kusz-Rynkun, Magdalena Walicka, Ewa Marcinowska-Suchowierska Farmakologiczne leczenie otyłości
15. Janusz Szyndler, Anna Skórzewska, Adam Płaźnik„Leki blokujące receptory serotoninowe oraz hamujące wychwyt zwrotny serotoniny (SARI) w terapii zaburzeń psychicznych”. http://old.ipin.edu.pl/fpn/archiwum/2003/03/FwPiN_3-2003-03.pdf
16. Helen C. Jackson, Andrew M. Needham, Lisa J. Hutchins, Sarah E. Mazurkiewicz & David J. Heal „Comparison of the effects of sibutramine and other monoamine reuptake inhibitors on food intake in the rat”.