Formestane, 4-hydroxyandrostenedione, lentaron

4-Hydroxyandrost-4-ene-3,17-dione

Dostępność: dobra
Podrabiany: rzadko
Dla kobiet: raczej nie, ze względu na skutki uboczne
Dla początkujących: tak
Dawkowanie:  250 mg co 2 tygodnie (iniekcje) lub 250 mg dziennie (tabletki)
Skutki uboczne: średnie lub ciężkie
Okres półtrwania:  2-3 h jeśli jest podawany doustnie [4], 5-10 dni iniekcje [9]
Aktywność środka: kilka godzin (wersja doustna), wiele dni (iniekcje)
Typowa długość cyklu: kilka tygodni
Zastosowanie: inhibitor aromatazy
Aromatyzacja: nie
Sposób podawania: tabletki, iniekcje
Wpływ na receptory β1: nie
Wpływ na receptory β2: nie
Wpływ na receptory β3: nie
Wpływ na receptory 5-HT: brak
Wpływ na układ HPTA: niewielki
Wpływ na prostatę: nie
Wpływ na wątrobę: niewielki
Wpływ na oś GH-IGF-1: nie
Dawka śmiertelna: 4,325 g/ kg [10]

Formestane to selektywny, nieodwracalny inhibitor aromatazy. Należy do II generacji inhibitorów aromatazy. Został w dużej mierze wyparty przez nowsze leki takie jak anastrazol. W budowie i działaniu formestane podobny jest do exemestane. Pojawił się w użyciu w połowie lat 90 XX wieku (od 1993 roku). Jego największą wadą jest niska biodostępność, co powoduje konieczność stosowania dużych dawek leku. Podawanie formestane w iniekcjach wywołuje reakcje miejscowe u 17% osób [3]. Nie jest dostępny do w USA, jego zastosownia szukano głównie w Europie [4].

Pierwsza generacja IA: aminoglutetymid (lek przeciwdrgawkowy)

Druga: fadrazol, formestane

Trzecia: letrozol, anastrazol, exemestane, worozol

IA dzielimy na:

• steroidowe – exemestane, formestane (nieodwracalne),
• niesteroidowe – letrozol, anastrazol (arimidex), vorozol (rivizor), fadrozole (odwracalne).

Fadrozol, letrozol oraz formestane zostały opracowane przez koncern Novartis [2].

W medycynie formestane znalazł swoje zastosowanie w terapii raka piersi.

W leczeniu paliatywnym raka piersi wykorzystywane są:

• antyestrogeny (głównie Tamoksyfen), jako leczenie pierwszego rzutu,
• inhibitory aromatazy (aktualnie głównie III generacji) – jako leczenie pierwszego, drugiego i dalszych rzutów,
• progestageny – jako leczenie drugiego i dalszych rzutów,
• androgeny – stosowane sporadycznie, przy niepowodzeniach hormonoterapii ww. grupami leków  [1].

W pierwszych badaniach formestane stosowano u pacjentów, u których zawiodły inne, konwencjonalne metody leczenia, w tym pierwszorzutowe leczenie tamoxifenem,  drugorzutowe acetatem medroxyprogesteronu oraz aminoglutetymidem. Okazywało się, iż często odpowiedź na formestane jest znacznie lepsza niż na ww. preparaty. Na dodatek środek był dobrze tolerowany i dawał mniej skutków ubocznych w porównaniu do megace czy aminoglutetymidu. W bezpośrednim porównaniu formestane z tamoxifenem jako leczenia pierwszorzutowego – oba preparaty okazały się mieć podobną skuteczność [2].

W badaniach klinicznych formestane nie miał wpływu na:

• androstendion,
• testosteron,
• DHT,
• aldosteron,
• kortyzol,
• 17-hydroksyprogesteron.

Po podaniu doustnym 4×250 mg formestane odnotowuje się spadek o 34% SHBG w osoczu krwi (dawka 250 mg zbija poziom SHGB o 15%). Podobnego efektu nie wykazują iniekcje [4]. Po 15 dniach kuracji poziom estradiolu w osoczu spadł o 40% w porównaniu do wartości wyjściowej (dawki 500 mg lub 250 mg co dwa tygodnie) [8].

W innym badaniu sprawdzono jak formestane działa podawany doustnie [9]:

• dawka 250 mg dziennie zredukowała estradiol o 47 ± 6,6% po 14 dniach,
• dawka 500 mg dziennie zredukowała estradiol o 40,9 ± 5,1% po 14 dniach,
• dawka 1000 mg dziennie zredukowała estradiol o 41,5 ± 8,2% po 14 dniach.

Formestane a regulacje antydopingowe

Stosowanie formestane przez sportowców jest zakazane przez WADA od 2004 roku. Można zidentyfikować doping wspomnianym IA w badaniach (GC-MS/MS lub GC-MS), szukając metabolitu 3β,4α-dihydroxy-5α-androstan-17-one (4α-hydroxy-epiandosterone). Jest to znacznie szybsza i tańsza metoda, gdyż zastosowanie izotopowej spektrometrii mas (ang. isotope ratio mass spectrometry, IRMS) jest znacznie bardziej pracochłonne i droższe [5]. Ogólnie niektórzy naukowcy przyjęli, iż jeśli stężenie metabolitów formestane w moczu jest niewielkie (np. < 5 ng/mL) – nie kieruje się takich próbek na badanie IRMS. WADA przyjęła próg 100 ng/ml [6]. Pewna część formestane powstaje naturalnie u człowieka – stąd zrodziły się problemy – jak odróżnić doping od zwykłej fizjologii (podobna historia dotyczyła długie lata nadużywania hormonu wzrostu, GHRP, insuliny czy testosteronu).

Kinetyka formestane

W jednym z badań pacjenci otrzymali 250 mg formestane domięśniowo (w dniach 0, 21, 35, 49 oraz 63 trwania eksperymentu). W dniu 63 dodatkowo podano trzem pacjentom dożylnie znakowany 14C formestane. 24-48 h po pierwszej dawce formestane uzyskuje maksymalne stężenie 48,0+/-20,9 nmol/l. Po zakończeniu stosowania leku, po 14 dniach w osoczu nadal krążyło 2,3+/-1,8 nmol/l. Po podaniu dożylnym połowa leku zniknęła z osocza w ciągu 18+/-2 min. Objętość dystrybucji wynosiła 4,2+/-1,3 l/(h kg). 95% metabolitów było wydalane przez nerki [7].

Formestane jako „dosypka”

Wiele razy formestane był nielegalnie „dosypywany” do różnorakich suplementów diety:

• w produkcie DR1 firmy Complete Nutrition mającym mieć w składzie DHEA, bioperynę, cynk i wyciągi roślinne WADA (agencja antydopingowa) oznaczyła: prohormony, pseudoefedrynę, efedrynę, metylowaną efedrynę, sterydy m.in. masteron (drostanolone) oraz inhibitor aromatazy (formestane),
• w wyrobie z ALRI o nazwie „Impact Ultra” również był FORMESTANE.

Skutki uboczne stosowania formestane:

• osłabienie, zmęczenie,
• problemy ze snem,
• bóle stawów,
• wzmożone pocenie się,
• zwiększony apetyt,
• nudności,
• osłabienie kości, ryzyko złamań kręgosłupa, biodra, nadgarstka (niski poziom estrogenów),
• zmniejszenie przyrostów masy mięśniowej u kulturysty (odwrotne rezultaty u mężczyzn w podeszłym wieku), przez wpływ na ograniczenie estrogenów, wzrost kortyzolu oraz spadek IGF-1,
• depresja.

Administrator serwisu uznaje zjawisko dopingu i stosowania niedozwolonych substancji w sporcie, a także wbrew zaleceniom medycznym, za skrajnie naganne, nieuczciwe i niemoralne. Jakiekolwiek  informacje zawarte w artykułach dotyczących dopingu i farmakologii nie mogą być traktowane ani służyć jako instruktaż. Treść artykułów przedstawia jedynie zebrane informacje dotyczące powyższego tematu. Stosowanie dopingu niesie za sobą ryzyko utraty zdrowia oraz w wielu przypadkach nawet utraty życia.

Referencje:

1. Ewa Markiewicz-Grodzicka „Hormonoterapia nowotworów”
2. V. Craig Jordancorresponding authora and Angela M. H. Brodieb “Development and Evolution of Therapies Targeted to the Estrogen Receptor for the Treatment and Prevention of Breast Cancer” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2566956/
3. R Sainsbury1, “Aromatase inhibition in the treatment of advanced breast cancer: is there a relationship between potency and clinical efficacy?” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2410276/
4. “Breast Cancer” pod redakcją Kelly K. Hunt,Geoffrey L. Robb,Eric A. Strom,Naoto T. Ueno
5. de la Torre X1, Colamonici C, Curcio D, Jardines D, Molaioni F, Parr MK, Botrè F. “Detection of formestane abuse by mass spectrometric techniques.”  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25516450
6. Piper T1, Fusshöller G, Emery C, Schänzer W, Saugy M. “Investigations on carbon isotope ratios and concentrations of urinary formestane.” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22354842
7. Lønning PE1, Geisler J, Johannessen DC, Gschwind HP, Waldmeier F, Schneider W, Galli B, Winkler T, Blum W, Kriemler HP, Miller WR, Faigle JW. “Pharmacokinetics and metabolism of formestane in breast cancer patients.” J Steroid Biochem Mol Biol. 2001 Apr;77(1):39-47. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11358673
8. Zilembo N1, Bajetta E, Noberasco C, Buzzoni R, Vicario G, Bono A, Laffranchi A, Biasi G, Dolci S, Bichisao E. “Formestane: an effective first-line endocrine treatment for advanced breast cancer.”  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7797604
9. Dowsett M1, Cunningham DC, Stein RC, Evans S, Dehennin L, Hedley A, Coombes RC. “Dose-related endocrine effects and pharmacokinetics of oral and intramuscular 4-hydroxyandrostenedione in postmenopausal breast cancer patients.” http://cancerres.aacrjournals.org/content/49/5/1306.long
10. Advances in Drug Research, Tom 29