Benfluorex (np. pod marką mediaxal, lipophoral, mediator, balans)

Etanol, 2-[[1-metyl-2-[3-(trifluorometyl)phenyl]etyl]amino]-, benzoate (ester)

Dostępność: niska
Podrabiany: rzadko
Dla kobiet: tak
Dla początkujących: tak
Dawkowanie:  150-500 mg dziennie
Skutki uboczne: średnie lub zagrażające życiu
Zastosowanie:  redukcja, poprawa profilu lipidowego, lek przeciw cukrzycy typu II;
Okres półtrwania:  metabolit S1475 5,9 +/- 2,1 h (wolno uwalniana formuła); 2,8 +/- 1,7 h (zwykła formuła); norfenfluramina ~20-22 h; S422 ~6,7 h-7,7 h [12]
Typowa długość cyklu: kilka-kilkanaście tygodni
Aromatyzacja: nie
Sposób podawania: doustnie
Dawka śmiertelna: 108 mg/kg myszy LD50 [13]
Wpływ na receptory β1: nie
Wpływ na receptory β2: nie
Wpływ na receptory β3: nie
Wpływ na receptory 5-HT: tak

Benfluorex – pod jakimi nazwami występuje?

Benfluorex – jest jednym z kilkunastu wycofanych leków wspomagających m.in. redukcję masy ciała. Został wprowadzony do użytku w 1976 r. (rynek francuski). Dodać należy, iż pierwotnie miał wspomagać walkę z cukrzycą oraz wpływać na profil lipidowy. Efekt hamujący łaknienie i możliwe wykorzystanie leku w tym kontekście było dodatkiem. Należy do grupy środków hamujących łaknienie wywodzących się z fenfluraminy (dexfenfluraminy), poprzez oddziaływanie na serotoninę. Rozpadając się tworzy 3 metabolity: norfenfluraminę, S1475 oraz S422. Mają one zróżnicowane okresy półtrwania.

„Fenfluramina i deksfenfluramina, leki serotoninergiczne były obecne w terapii otyłości przez wiele lat. W Polsce powszechne zastosowanie znalazła deksfenfluramina. Istota działania tych leków polegała na stymulowaniu wydzielania serotoniny z ziarnistości i cytoplazmy komórek nerwowych, a także hamowaniu jej ponownego wychwytu. W efekcie leki te ułatwiały stosowanie diet niskokalorycznych, przyczyniały się do ujemnego bilansu energetycznego i powodowały efektywne ubytki masy ciała” [6].

Benfluorex może występować pod nazwami: Mediator, Benfluorex hydrochloride, Lipophoral, Mediaxal, Balans, benfluorex, Benfluorex HCl, Mediator (TN), Prestwick_911, C19H20F3NO2.HCl, MLS002153789, SPECTRUM1500669, EINECS 245-801-8, 23602-78-0 (Parent), CID198015, NCGC00094832-01, NCGC00094832-02, LS-66957, SMR001233170, LT00134683 [2].

Ale … czy tak naprawdę został wycofany? Wg informacji dostępnych w sieci, Europejska Agencja Leków zaleciła wycofanie środków zawierających benfluorex na terenie Unii Europejskiej w 2009 r. [7]. Cóż, sibutramina był legalnie dostępna w Polsce od 1999 roku [6]. W 2010 roku, po opublikowaniu wyników badań SCOUT, sibutraminę na zawsze wycofano z rynku (w Europie, USA). Ale to nie znaczy, że jest niedostępna – w kilka sekund znalazłem 71 dostawców tej substancji, głównie z Chin. Być może nie jest już oficjalnie i łatwo osiągalna na terenie USA i UE, ale sibutramina nadal występuje np. w Argentynie, Ekwadorze, Bangladeszu, Egipcie, Peru, Pakistanie, Tajwanie, Brazylii. Podobnie bez trudu można znaleźć 23 dostawców benfluorexu z Chin, Tajwanu czy nawet USA [4]. Jedyny problem? Dopisek o tym, iż substancja jest niebezpieczna dla serca, przytoczone jest kilka badań oraz funkcjonuje dopisek, iż “środek nie jest przeznaczony do leczenia, a tylko do prowadzenia badań” (przypomina to dopiski przy „dopalaczach”, iż są to produkty kolekcjonerskie). Mało tego, benfluorex jest sprzedawany w ilościach hurtowych, do 50 g. Wg oficjalnych danych benfluorex nadal oficjalnie występuje w Hong Kongu i Grecji. Podobnie wygląda sprawa fenterminy – nie jest i nie była zarejestrowana w Polsce, nadal jest nielegalnie sprowadzana z Czech i sprzedawana (np. pod marką ADIPEX).

Dlaczego wycofano benfluorex z rynku?

Leki wywodzące się z fenfluraminy były reklamowane i dostępne od lat 60’ XX wieku, zostały usunięte z rynku w 1997 roku [1]. Co nie zmienia faktu, iż benfluorex pozostał dostępny w wielu krajach na świecie jako lek przeciwko cukrzycy. Został wycofany we Włoszech (w 2004 r.) i Hiszpanii  (w 2005 r.). Dlaczego? Okazało się, iż stosowanie produktów zawierających fenfluraminę należy wiązać z rozwojem choroby zastawkowej serca lub pierwotnego nadciśnienia płucnego.  „W opublikowanych w roku 1997 pracach wykazano, że wśród otyłych pacjentów leczonych dłużej niż 4 miesiące fenfluraminą lub deksfenfluraminą pojawiają się przypadki choroby zastawkowej serca lub pierwotnego nadciśnienia płucnego. Doniesienia te spowodowały natychmiastowe wstrzymanie terapii otyłości przy pomocy wymienionych leków” [6]. W latach 2006-2009 produkty z benfluoreksem były dostępne na Cyprze, w Portugalii i Francji. Europejska Agencja Leków rekomenduje wycofanie z obrotu wszystkich leków zawierających benfluorex na terenie Unii Europejskiej od 18 grudnia 2009 roku [1,7].

Afera związana z wycofaniem benfluoreksu i śmierci z nim związane

Ten skandal pokazał jak kiepskiej jakości są badania nad bezpieczeństwem leków. Francuska Narodowa Organizacja Ubezpieczeń Zdrowotnych (CNAM) wiąże benfluoreks z pięciuset przypadkami śmierci i co najmniej trzema tysiącami pięciuset hospitalizacjami we Francji, od 1979 roku [3]. Ba, po wycofaniu leku sugerowano osobom go stosującym aby poddały się badaniom lekarskim, mającym wykluczyć uszkodzenie zastawek serca. Najciekawsze, iż benfluoreks pozostał na rynku przez 33 lata i nikt nie zorientował się, jak ciężkie skutki uboczne wiążą się z jego stosowaniem.

Jak się okazuje, dane z CNAM były niedoszacowane! Fournier A., Zureik M. w 2012 r. [8] oszacowali ile osób mogło być narażonych na kontakt z benfluoreksem w latach 1976-2009 we Francji. Naukowcy pobrali dane … dotyczące sprzedaży leku z lat 1976-2009. Dodatkowo uzyskali dane od Agencji Bezpieczeństwa Produktów Zdrowotnych. Oszacowali ryzyko hospitalizacji z powodu niewydolności zastawek serca u osób, które stosowały benfluoreks z grupą kontrolną (cukrzykami) – bazując na kohortowej bazie danych z 2006 r. Oszacowali ryzyko hospitalizacji  z powodu niewydolności zastawek u osób stosujących tylko benfluoreks. W końcu zebrali dane dot. śmiertelności z powodu zastawkowej choroby serca w populacji. Wyniki: wg Fourniera i Zureika Mediator (benfluoreks) zabił we Francji przynajmniej 1 300 osób oraz odpowiadał za 3 100 hospitalizacji [8]. Naukowcy podkreślają, że to i tak są ostrożne szacunki, a więc mogą być zaniżone!

Mechanizm toksyczności benfluoreksu

W późniejszych badaniach ustalono, iż benfluoreks aktywuje receptory 5-HT2 (typu B) w sercu poprzez oddziaływanie aktywnego metabolitu, norfenfluraminy. Zapewne jest to główny mechanizm odpowiadający za rozwój DI-VHD czyli wywołanej przez leki zastawkowej choroby serca. Prawdopodobnie taka stymulacja wywołuje zwłóknienie płatków zastawki z wycofaniem  i zespoleniem nici ścięgnistej. Bardzo wiele receptorów typu 5-HT2B znajduje się na zastawce mitralnej i aortalnej [11]. Identycznie działanie mają alkaloidy sporyszu np. pergolid przez swoje toksyczne oddziaływanie na zastawki serca został wycofany z rynku amerykańskiego, a stosowanie kabergoliny musiano znacznie ograniczyć (ryzyko kardiomiopatii).

Analogiczne działanie mogą mieć pochodne sporyszu, stosowane w medycynie jako antagoniści receptorów α-adrenergicznych. „Uważa się, że pochodne sporyszu mogą powodować zwłóknienie, w szczególności zwłóknienie zastawek serca. Związek między zwłóknieniem a aktywacją receptorów serotoninergicznych, zwłaszcza receptorów 5-HT2B przez pochodne sporyszu, jest szeroko opisywany w literaturze. Działanie agonistyczne wobec receptorów 5-HT2B wywołuje odpowiedź proliferacyjną i mitogenność komórek z  ekspresją tych receptorów, co prowadzi do powstawania zwłóknienia. Ogólnie rzecz biorąc, na podstawie zmiennego powinowactwa do receptorów serotoninergicznych różnych pochodnych sporyszu i stosowanych dawek terapeutycznych można tłumaczyć zaobserwowane różnice wskaźników powiadomień dla reakcji zwłóknieniowych” [10].

Dodać należy, iż fenfluramina nasila czynność układu 5-HT (uwalnia serotoninę z neuronów),  hamując impulsywność, podobnie działają leki o działaniu bardziej selektywnym, np. agoniści receptorów 5-HT 2 (ritanseryna). Natomiast zablokowanie syntezy 5-HT za pomocą p-chlorofenyloalaniny nasila impulsywność (Carli i  Samanin  1992)  [9].

Smutny jest fakt, iż kobiety bezmyślnie nadużywają podobnych substancji, często nie zdając sobie sprawy, iż zagrażają one życiu (nerkom, układowi sercowo-naczyniowemu). Mało tego, panie w Internecie chwalą się „osiągnięciami” (zrzuconymi kilogramami) po  zastosowaniu wycofanej sibutraminy, nielegalnie zdobytego clenbuterolu, nielegalnego w Polsce Adipexu (fenterminy) oraz toksycznych dla nerek – ziół chińskich (np. Meizitanc, z metalami ciężkimi, psychotropami i sibutraminą). Z reguły nie mają one żadnego pojęcia o treningu siłowym, aerobowym czy interwałowym  – a ich „dieta” polega na głodowaniu. Za to bez wahania wydają pieniądze na zagrażające życiu preparaty „redukcyjne”. Efekty takiej kuracji są tymczasowe, po odstawieniu farmakologii wszystkie zbędne kilogramy w ciągu kilku tygodni wrócą na swoje miejsce. Benfluoreks należy do tej samej grupy produktów, nie warto po niego sięgać.

Typowe skutki uboczne stosowania benfluoreksu:

• zagrożenie życia: zwłóknienie, w szczególności zwłóknienie zastawek serca,
• zagrożenie życia: rozwój choroby zastawkowej serca, niedomykalność zastawki aortalnej, zwężenie zastawki aortalnej,
• rozwój pierwotnego nadciśnienia płucnego.

Administrator serwisu uznaje zjawisko dopingu i stosowania niedozwolonych substancji w sporcie, a także wbrew zaleceniom medycznym, za skrajnie naganne, nieuczciwe i niemoralne. Jakiekolwiek  informacje zawarte w artykułach dotyczących dopingu i farmakologii nie mogą być traktowane ani służyć jako instruktaż. Treść artykułów przedstawia jedynie zebrane informacje dotyczące powyższego tematu. Stosowanie dopingu niesie za sobą ryzyko utraty zdrowia oraz w wielu przypadkach nawet utraty życia.

Referencje:

1. Florent Le Ven,1 Zarrin Alavi,2 Yannick Jobic,1,* Yves Etienne,1 Romain Didier,1 and Raphaël Porcher3  „Drug-Induced- or Rheumatic- Valvular Heart Disease in Patients Exposed to Benfluorex?” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4972394/
2. Chemical Register
3. http://www.bmj.com/rapid-response/2011/11/03/benfluorex-scandal-effective-adr-monitoring-and-post-marketing-surveillanc
4. http://www.chemicalregister.com/Benfluorex_Hydrochloride/Suppliers/pid85349.htm
5. https://www.drugs.com/international/benfluorex.html
6. Magdalena Białkowska „Leczenie farmakologiczne otyłości – przeszłość, teraźniejszość, przyszłość” http://www.czytelniamedyczna.pl/2834,leczenie-farmakologiczne-otylosci-przeszlosc-terazniejszosc-przyszlosc.html
7. European Medicines Agency recommends withdrawal of benfluorex from the market in European Union
8. Fournier A1, Zureik M. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2012 Apr;21(4):343-51. doi: 10.1002/pds.3213. Epub 2012 Feb 9. „Estimate of deaths due to valvular insufficiency attributable to the use of benfluorex in France.”
9. Wojciech Kostowski  „Rola serotoniny w patomechanizmie chorób psychicznych oraz w działaniu leków psychotropowych”.
10. https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2013/20130927126535/anx_126535_pl.pdf
11. Piotr Alster, Andrzej Friedman „Wpływ pochodnych sporyszu na powstawanie zwłóknień”  Klinika Neurologii Wydziału Nauki o Zdrowiu Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
12. http://www.lefigaro.fr/assets/pdf/mediator-etude-anglais-1993.pdf
13. http://www.chemsrc.com/en/cas/23642-66-2_684482.html