Sibutramina, chlorowodorek sibutraminy, Meridia

N-[1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methylbutyl]-N,N-dimethylamine hydrochloride monohydrate

Dostępność: średnia
Podrabiana: rzadko
Dla kobiet: tak
Dla początkujących: nie nadaje się
Dawkowanie:  10-20 mg dziennie
Skutki uboczne: średnie lub poważne (zależą od stanu zdrowia i stosowania innych leków)
Zastosowanie:  redukcja
Okres półtrwania:  sibutramina ok. 1,1 h, metabolity: 14-16 h [2]
Typowa długość cyklu: kilka tygodni
Aromatyzacja: nie
Sposób podawania: tabletki 5, 10, 15 mg
Dawka śmiertelna: 64 mg/ kg (mysz, doustnie)

Sibutramina – charakterystyka

Sibutramina (budowa: BTS 54 524; N-[1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methylbutyl]-N,N-dimethylamine hydrochloride monohydrate) – substancja należąca do grupy SNRI (ang. serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor) – blokuje wychwyt noradrenaliny oraz serotoniny, dodatkowo pośrednio aktywuje receptory BETA3 adrenergiczne. Tak naprawdę sibutramina jest prolekiem, rozpada się na dwa aktywne metabolity: BTS 54 354 oraz BTS 54 505. Czas, po którym sibutramina osiąga maksymalne stężenie we krwi (tmax) wynosi 1,2 h, tmax czynnych metabolitów – 3 h. […]  Sibutramina do 2010 roku była obecna w lekach, a od przynajmniej 8 lat dodaje się ją nielegalnie do setek suplementów diety, w tym „chińskich ziół”  [8]. Została zakazana na podstawie nikłych przesłanek – badań, przeprowadzonych na osobach chorych, z grupy ryzyka. W Polsce występowała krótko na rynku jako Meridia (Abbott) i Zelixa (Biofarm). Nielegalnie sibutramina występowała w preparacie ALRI VENOM HYPERDRIVE 3.0 (był sprzedawany w cenie 130-160 zł, po wykryciu sibutraminy po 450-500 zł za opakowanie 90 kapsułek). Później okazało się, iż ALRI produkowała praktycznie same produkty obficie doprawiane nielegalną farmakologią. Niegdyś sibutramina występowała nawet w napojach energetycznych [14].

Sibutramina jako składnik „naturalnych” ziół i preparatów na odchudzanie powodujących choroby, w tym raka

Mimo upływu lat nielegalne dosypywanie farmakologii do „suplementów odchudzających” jest na porządku dziennym. M.in. 18 listopada 2016 r. Food and Drug Administration (amerykańska rządowa Agencja Żywności i Leków) wykazała, iż „naturalny” preparat ABX WEIGHT LOSS-  zamiast ziół zawierał właśnie sibutraminę [8]. Inne produkty od tego samego dostawcy mają zawierać chrom, tamaryndowiec malabarski, kofeinę, imbir lekarski, szakłak amerykański. Jak jest w istocie, można się tylko domyślać. Przecież w produkcie Gaspari Nutrition – DETONATE – znaleziono  N,α-DEPEA N,α-diethyl-phenylethylamine – a to bardzo bliski krewny metamfetaminy [9] (jeden z najbardziej wyniszczających narkotyków na rynku). To samo dotyczy produktu Driven Sports Inc. o nazwie CRAZE [10]. Jakby tego było mało, wcale nie jest dopuszczony do obrotu i stosowania u ludzi, należy do klasy środków projektowanych na zamówienie (designer drug). Porównaj: madol, oral turinabol, norbolethone, genabol, THG.

• w kolejnym produkcie “Supreme Slim 5.7” znalezio składnik viagry oraz fenoloftaleinę (może działać jako środek przeczyszczający, a przede wszystkim jest rakotwórcza) [11],
• kolejny preparat „Ultimate Body Tox” zawiera – sibutraminę,
• „Zi Su Body Fat Health II  / Zi Su Shou Shen Ying Yang Su II” – chiński „naturalny” produkt zawiera  sibutraminę oraz fenoloftaleinę (rakotwórcza),
• „Skinny Bee Diet” – sprzedawany poprzez liczne strony internetowe zawiera sibutraminę, desmethylsibutraminę oraz fenoloftaleinę (rakotwórcza),
• „Results” zawiera sibutraminę oraz fenoloftaleinę
• „Accelerator BOOST” zawiera fenoloftaleinę,
• „Natural Eruption” zawiera sibutraminę,
• „Citrus’ Fit” – w składzie miały być nasiona cytryny, gorzka pomarańcza, l-karnityna, tamaryndowiec malabarski, zielona herbata, korzeń imbiru, czy karczoch – tymczasem jest sibutramina oraz desmethylsibutramina,
• „Adelgazantes R-II” – w składzie miał być tamaryndowiec malabarski, najróżniejsze owoce – tymczasem jest sibutramina,
• „Zi Xiu Tang Beauty Face” – w składzie lek klasy SSRI (fluoksetyna) oraz fenoloftaleina (rakotwórcza),
• „Ultimate Lean” – w składzie jest sibutramina oraz desmethylsibutramina,
• „Slim Fit X” – miał zawierać: aloe vera, nasiona cytryny, tamaryndowca malabarskiego – w składzie jest sibutramina oraz desmethylsibutramina,
• „Maxx Easy” – w składzie jest sibutramina,
• „Mang Luk Power Slim” – w składzie jest sibutramina.

Niestety, oprócz sibutraminy „chińskim ziołom” zdarza się zawierać wiele dodatków nie wykazanych na opakowaniu:

• w badaniu z 2012 roku przebadano 9 różnych ziołowych preparatów na odchudzanie, sprzedawanych w internecie. Przeprowadzono analizę składu w laboratorium Uniwersytetu w Inonu. Wyniki? Pomimo, że wszystkie preparaty były reklamowane jako w 100% ziołowe, trzy z nich zawierały sibutraminę, trzy kofeinę i kolejne trzy kofeinę oraz temazepam (lek psychotropowy!). W każdej kapsułce stwierdzono ponad 10 mg sibutraminy. Dodatkowo przeprowadzono analizę pod kątem metali ciężkich i stwierdzono skażenie ołowiem, barem, aluminium oraz niklem. Wnioski? Żaden ze sprzedawanych produktów nie miał składu zgodnego z etykietą, dodatkowo większość z nich była skażona metalami ciężkimi! Środki te mogą wywołać szereg skutków ubocznych [6].
• W 1992 roku w Anglii grupa młodych kobiet doznała zapalenia nerek, wywołanych przez chińskie zioła. W Belgii dotkniętych niewydolnością nerek była grupa 100 kobiet! Znana jest nawet osobna jednostka kwalifikacyjna: nefropatia po stosowaniu ziół chińskich – przyczyną jest stosowanie preparatów odchudzających z ziołami chińskimi zawierającymi kwas arystolochowy. Od 1994 do 1998 roku zaobserwowano 20 przypadków niewydolności nerek w jednym tylko szpitalu Shin-Kong Wu Ho-Su w Taipei, w Tajwanie, spowodowanej przez spożywanie chińskich, roślinnych preparatów odchudzających [12]. Co ciekawe, w badaniach na szczurach stwierdzono, że główny składnik chińskiej mieszanki odchudzającej – kwas arystolochowy  wywołuje nowotwory! A nie muszę dodawać, iż bardzo często w chińskich wyrobach znajduje się fenoloftaleina, która także jest rakotwórcza,
• Niemieccy toksykolodzy zajęli się z kolei serią 17 zatruć spowodowanych przez „chińskie ziółka” sprzedawane przez internet. Stwierdzono dodatek kortykosteroidów, indometacinum (środek z grupy NLPZ), phenytoinum, prometazyny (antagonista receptora H1 I generacji, pochodna fenotiazyny), klometiazolu (lek nasenny, uspokajający, spazmolityczny i przeciwdrgawkowy) chlorpheniraminy, diklofenaku (środek z grupy NLPZ), triamteren (lek moczopędny) czy nawet – składnika viagry – sildenafilu. Dodatkowo odnaleziono metabolity sibutraminy [13].

Pełną, aktualnę listę skażonych „naturalnych” preparatów można znaleźć na stronie: FDA 

Niestety, stwierdzono też, że chińskie zioła nie muszą w ogóle zawierać sibutraminy, w badaniach Rebiere H. i wsp. [7] tylko dwie z trzech próbek Lida dai dai hua zawierały od 30 do 33 mg sibutraminy, trzecia z nich miała w składzie tylko 10 mg kofeiny oraz 19 mg synefryny. Z kolei suplement rzekomo oparty na efedrynie „Zantrex-3” nie zawierał w środku ani miligrama substancji aktywnych, takich jak clenbuterol, efedryna, rimonabant, nikotynamid, synefryna, johimbina, sibutramina, fenoloftaleina. Jedyny działający składnik w ww. preparacie to była kofeina, w dawce od 191 do 310 mg w porcji.

Czy to znaczy, że w składzie suplementów sprzedawanych w Polsce są nielegalne domieszki?

Takie ryzyko nie istnieje w przypadku dużych, dobrze znanych producentów z polskiego rynku.  Ale … zupełnie czym innym są pokątnie sprowadzane preparaty z Czech, „chińskie zioła”, podejrzane kapsułki rozpowszechniane na dziwacznych stronach internetowych. Czy ta gra jest warta świeczki? Badania pokazują, iż niekoniecznie. Podobna kuracja może się skończyć ciężkimi powikłaniami zdrowotnymi. W jednym z badań wykazano, iż w np. efedrynie pochodzącej w Chin znaleziono clenbuterol, za to prawie wcale efedry (tabletka 50 mg) [7]. Przygoda z clenbuterolem dla większości ludzi kończy się w szpitalu.

Sibutramina jako antydepresant

W 1975 roku Ventulani i Sulser opublikowali pracę na temat mechanizmów działania leków antydepresyjnych, które prowadziły do zmniejszania odpowiedzi, w której uczestniczyły beta-receptory, poprzez cyklazę adenylową. W tamtym czasie opublikowano hipotezę, zgodnie z którą „regulacja w dół” receptorów β-adrenergicznych, miałaby być standardowym działaniem leków antydepresyjnych. Uwieńczeniem tych prac było stworzenie inhibitora zwrotnego wychwytu serotoniny (serotonina = 5-hydroxytryptamine, 5-HT) i noradrenaliny [1]. Substancja ta miała być lekiem antydepresyjnym drugiej generacji, pozbawionym działania antycholinergicznego (oddziaływania na acetylocholinę).

„Ośrodkowe objawy antycholinergiczne to: zaburzenia orientacji, zaburzenia funkcji poznawczych, dyzartria, omamy, pobudzenie, senność, zaburzenia świadomości (zwykle majaczenie, ale także sopor i śpiączka), ośrodkowa niewydolność oddechowa [3].”

Miała także nie nieść działanie antyhistaminowe i antyadrenergiczne, typowych dla pierwszej generacji trójcyklicznych inhibitorów zwrotnego wychwytu monoamin. Efektem było opracowanie chlorowodorku sibutraminy.

Sibutramina:

1. zapobieganie ptozie (opadaniu powieki) po rezerpinie (wpływ na noradrenalinę + serotoninę/5-HT; podobny efekt obserwuje się np. po tramadolu (test rezerpinowy) [4],
2. wywołuje efekt hamujący łaknienie (wpływ na noradrenalinę + serotoninę/5-HT),
3. wpływa na termogenezę (wpływ na noradrenalinę + serotoninę/5-HT),
4. zwiększa krążenie u szczurów z uszkodzoną częścią układu nigrostriatalnego, poprzez mechanizm hamowania wychwytu zwrotnego dopaminy (układ nigrostriatalny łączy substancję czarną z grzbietową  częścią  prążkowia  i  uczestniczy  w  integracji bodźców,  warunkowaniu,  koordynacji  motoryczno-zmysłowej  oraz  inicjowaniu  ruchów) [5].

Kulisy wycofania sibutraminy z rynku

Okazało się, iż o 16% zwiększa ryzyko zawału, udaru mózgu, zatrzymania czynności serca.

„21 stycznia 2010 Komitet ds. Produktów Leczniczych u Ludzi (Committee for Medicinal Products for Human Use) działający w ramach Europejskiej Agencji Leków (EMA, European Medicines Agency) zalecił zawieszenie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu na rynkach Unii Europejskiej wszystkich preparatów zawierających sibutraminę. Było to związane z wynikami badania SCOUT (Sibutramine Cardiovascular OUTcomes), które wykazało wzrost z 10,0% do 11,4% ryzyka wystąpienia zawału mięśnia serca nie skutkującego zgonem, udaru mózgu nie skutkującego zgonem, zatrzymania czynności serca z pozytywnie zakończoną resuscytacją lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, u pacjentów powyżej 54 roku życia obciążonych chorobą układu krążenia i/lub cukrzycą typu 2 przyjmujących sibutraminę, w porównaniu z placebo[3, 4, 5]. Wzrost ryzyka związany był głównie ze zwiększeniem częstości zawału serca lub udaru mózgu, które nie skutkowały zgonem [18].”

Mechanizm działania sibutraminy. Za co odpowiadają receptory β1-AR i β2-AR (adrenergiczne)? Metabolizm w ustroju

Jak pisałem wcześniej, przede wszystkim sibutramina wywołuje efekt hamujący łaknienie (wpływ na hamowanie wychwytu zwrotnego noradrenaliny + serotoniny/5-HT) oraz wpływa na termogenezę (wpływ na hamowanie wychwytu zwrotnego noradrenaliny + serotoniny/5-HT).

Jednakże, NIE jest narkotykiem, nie ma nic wspólnego z efedryną, amfetaminą i metamfetaminą czy fenterminą. Działa poprzez hamowanie wychwytu zwrotnego, amfetamina i substancje do niej podobne są dużo silniejsze jeśli chodzi o wyrzut, a wielokroć słabsze pod względem hamowania wychwytu.

WYRZUT NORADRENALINY:

amfetamina > metamfetamina > fentermina > efedryna

WYCHWYT ZWROTNY NORADRENALINY:

amfetamina > metamfetamina > efedryna > fentermina

WYRZUT SEROTONINY (5-HT):

Metamfetamina (racemiczna) > amfetamina > fentermina > metamfetamina (lewoskrętna) > efedryna

WYCHWYT ZWROTNY SEROTONINY (5-HT):

Metamfetamina (racemiczna) > amfetamina > fentermina > metamfetamina (lewoskrętna) > efedryna

WYRZUT DOPAMINY:

metamfetamina (racemiczna) > amfetamina > fentermina > metamfetamina (lewoskrętna)  > efedryna

WYCHWYT DOPAMINY:

amfetamina > metamfetamina (racemiczna) > fentermina > efedryna > metamfetamina (lewoskrętna)

Na podstawie badań [16]:

Dla przykładu (mniejsza wartość IC50 = silniejsze działanie na norepinefrynę):

• amfetamina osiągnęła wskaźnik:  7,07 nmol/l pod względem wyrzutu noradrenaliny (mieszanka),
• metamfetamina osiągnęła wskaźnik:  od 12,3 do 27,5 nmol/l (w zależności od odmiany), pod względem wyrzutu noradrenaliny,
• fentermina osiągnęła wskaźnik: 39,4 nmol/l pod względem wyrzutu noradrenaliny,
• efedryna osiągnęła wskaźnik:  72,4 nmol/l pod względem wyrzutu noradrenaliny.

Jak widać, amfetamina jest najsilniejsza w tym zestawieniu, na drugim miejscu metamfetamina – i tu zamykamy twarde, wyniszczające narkotyki  – tymczasem „niegroźna” fentermina jest niewiele słabsza, przewyższa pod tym względem efedrynę (którą z hukiem wyrzucono z suplementów diety).

Dla przykładu (mniejsza wartość IC50 = silniejsze działanie na dopaminę):

• metamfetamina osiągnęła wskaźnik:  (prawoskrętna) 24,5 nmol/l oraz 416 nmol/l (racemiczna),
• amfetamina osiągnęła wskaźnik:  24,8 nmol/l (mieszanka),
• fentermina osiągnęła wskaźnik: 262 nmol/l (była znacznie silniejsza od efedryny pod tym względem),
• efedryna osiągnęła wskaźnik:  1,350 nmol/l  pod względem wyrzutu dopaminy (była najsłabsza w tym zestawieniu).

W skrócie: na podstawie E. Mutschler “Farmakologia i toksykologia” WYD. III oraz  Goldmana i Gilmana:

Receptory beta1 – ich pobudzenie zwiększa częstość pracy serca, siłę skurczu i prędkość przewodzenia impulsów. To tłumaczy dlaczego efedryna jest na liście antydopingowej WADA – może mieć wpływ na wydolność sportowca. W uproszczeniu można powiedzieć, iż podobny wpływ na serce efedryny przypomina tuning silnika samochodu sportowego. Gwoli ścisłości, sportowcom wolno używać efedryny oraz metyloefedryny pod warunkiem, iż stężenie w moczu ww. substancji nie przekroczy 10 mcg na ml [5].

Receptory beta2 – ich pobudzenie powoduje rozkurcz naczyń wieńcowych, oskrzeli i macicy, jak również do rozszerzenia naczyń krwionośnych np. w mięśniach. Pod względem metabolicznym pobudzenie receptorów beta2 prowadzi do zwiększonej lipolizy komórek tłuszczowych, rozpadu glikogenu w mięśniach (glikogenolizy), także pobudzenia glikogenolizy w wątrobie oraz glukoneogenezy w wątrobie [3].

Sibutramina jest w stanie pobudzić receptory beta3. Jest to tym bardziej ciekawe, ponieważ funkcjonuje jako substancja zwiększająca wychwyt noradrenaliny, a dla spalania tkanki tłuszczowej podskórnej kluczowa jest tylko adrenalina [15]. Wysokie dawki atenololu działają nieselektywnie na receptory β1, β2 i β3, co niweluje dodatkowy wydatek energetyczny tworzony przez sibutraminę, z kolei małe dawki atenololu działają selektywnie na receptory β1, β2, nie naruszają funkcjonowania receptorów β3 – w efekcie nie zmniejszają wydatku energetycznego, który wywołuje sibutramina [1].

Meridia jest metabolizowana przez wątrobę poprzez cytochrom P450 (3A4) izoenzym, do M1 i M2. Metabolity te podlegają dalszej hydroksylacji oraz sprzężeniu, tworząc metabolity M5 i M6. 85% jest wydalane, w tym 77% z moczem (w ciągu 15 dni). Metabolity M1 i M2 podlegają metabolizmowi w wątrobie, zaś M5 i M6 w nerkach [17].

Typowe skutki uboczne stosowania sibutraminy

• sibutramina, w połączeniu z innymi, silnymi środkami (takimi jak efedryna, salbutamol, clenbuterol, fentermina), może nawet zabić
• nasilone ryzyko wystąpienia zawału mięśnia serca, nie skutkującego zgonem,
• nasilone ryzyko udaru mózgu, nie skutkującego zgonem,
• nasilone ryzyko zatrzymania czynności serca ,
• nasilone ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych,
• tachykardia,
• zwiększone ciśnienie krwi,
• potencjalny groźny dla życia syndrom serotoninowy, jeśli równolegle stosuje się SSRI, SNRI lub agonistów H-1, inhibitory MAO,
• bóle głowy, pleców,
• anoreksja lub zwiększony apetyt,
• zatwardzenie,
• wymioty,
• pragnienie,
• obrzęki,
• suchość w ustach,
• bezsenność,
• parestezje,
• zmiany nastroju.

Administrator serwisu uznaje zjawisko dopingu i stosowania niedozwolonych substancji w sporcie, a także wbrew zaleceniom medycznym, za skrajnie naganne, nieuczciwe i niemoralne. Jakiekolwiek  informacje zawarte w artykułach dotyczących dopingu i farmakologii nie mogą być traktowane ani służyć jako instruktaż. Treść artykułów przedstawia jedynie zebrane informacje dotyczące powyższego tematu. Stosowanie dopingu niesie za sobą ryzyko utraty zdrowia oraz w wielu przypadkach nawet utraty życia.

Referencje:

1. DJ Heal, S Aspley, MR Prow, HC Jackson, KF Martin and SC Cheetham „Sibutramine: a novel anti-obesity drug. A review of the pharmacological evidence to differentiate it from d-amphetamine and d-fenfluramine”.
2. https://www.drugs.com/monograph/sibutramine-hydrochloride.html
3. Małgorzata Urban „Ośrodkowe antycholinergiczne objawy niepożądane leków przeciwpsychotycznych”
4. Danuta Szkutnik-Fiedler, Ewelina Lepsza , Agata Ziemiańska, Edmund Grześkowiak „Tramadol – lek na depresję?” http://www.kwadryga.pl/upload/Dokumenty/Artykuly_naukowe/12_02_naukowy.pdf
5. Małgorzata Rzewuska Samodzielna  Pracownia  Farmakoterapii  Instytutu  Psychiatrii  i  Neurologii  w  Warszawie „Układ dopaminergicznyi leki przeciwpsychotyczne”
6. Ozdemir B, Sahin I, Kapucu H, Celbis O, Karakoc Y, Erdogan S, Onal Y.  „How safe is the use of herbal weight-loss products sold over the Internet?” Hum Exp Toxicol. 2012 Feb https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22354083

7. Rebiere H1, Guinot P, Civade C, Bonnet PA, Nicolas A. “Detection of hazardous weight-loss substances in adulterated slimming formulations using ultra-high-pressure liquid chromatography with diode-array detection.”
8. http://www.fda.gov/Drugs/ResourcesForYou/Consumers/BuyingUsingMedicineSafely/MedicationHealthFraud/ucm234592.htm
9. Drug Test Anal. 2014 Jul-Aug;6(7-8):805-7. doi: 10.1002/dta.1578. Epub 2013 Oct 14. A methamphetamine analog (N,α-diethyl-phenylethylamine) identified in a mainstream dietary supplement. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24124092
10. http://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm392485.htm
11. https://www.carlroth.com/downloads/sdb/pl/T/SDB_T126_PL_PL.pdf
12. „Rapidly progressive interstitial renal fibrosis associated with Chinese herbal medications.” Am J Nephrol. 2001 Nov-Dec;21(6):441-8. Chang CH, Wang YM, Yang AH, Chiang SS. Division of Nephrology, Department of Internal Medicine, Shin-Kong Wu Ho-Su Memorial Hospital, Taipei, Taiwan.
13. „Chinese slimming capsules containing sibutramine sold over the Internet: a case series.” Dtsch Arztebl Int. 2009 Mar;106(13):218-22. Epub 2009 Mar 27. Müller D, Weinmann W, Hermanns-Clausen M. Giftinformationszentrum Nord, Zentrum Pharmakologie und Toxikologie Göttingen, Germany.
14. http://www.scielo.br/pdf/qn/v35n5/a23v35n5.pdf
15. „Adrenaline but not noradrenaline is a determinantof exercise-induced lipid mobilization in humansubcutaneous adipose tissue“I. de Glisezinski1, D. Larrouy1, M. Bajzova3, K. Koppo3,4, J. Polak3, M. Berlan1,2, J. Bulow5, D. Langin1,3,M. A. Marques1, F. Crampes1,3, M. Lafontan1 and V. Stich
16. RICHARD B. ROTHMAN  “Amphetamine-Type Central Nervous System Stimulants Release Norepinephrine More Potently Than They Release Dopamine and Serotonin” http://www.maps.org/images/pdf/2001_rothman_1.pdf
17. https://www.drugbank.ca/drugs/DB01105
18. http://www.twojaapteka.com.pl/encyklopedia/sibutramina