Exemestane np. Aromasin, FCE 24304

6-methyleneandrosta-1,4-diene-3,17-dione

Dostępność: dobra
Podrabiany: brak danych
Dla kobiet: tak
Dla początkujących: tak
Dawkowanie:  od 12,5 do 25 mg dziennie (w zaawansowanym raku piersi 1 x dziennie 25 mg po posiłku), dla kulturysty wystarczające może się okazać pół tabletki dziennie (12,5 mg)
Skutki uboczne: małe lub średnie, zależą od dawki, długości trwania terapii i stosowania innych leków
Wpływ na układ HPTA: niewielki lub średni, zależy od dawki środka i wieku.
Okres półtrwania:  nawet 24h u kobiet po menopauzie [7]; u mężczyzn 25 mg exemestane ma okres półtrwania 8,9 h
Maksymalne działanie leku: 1h po podaniu tabletki 25 mg
Typowa długość: kilka tygodni, w medycynie nawet wiele miesięcy
Aromatyzacja: inhibitor aromatazy
Sposób podawania: doustnie, tabletki
Wpływ na receptory β1: nie
Wpływ na receptory β2: nie
Wpływ na receptory β3: nie
Wpływ na receptory 5-HT: brak
Dawka śmiertelna (LD50):  > 5 g/kg masy ciała (szczur),  > 3 g/kg masy ciała (mysz) [16]

Wprowadzenie do tematu IA: estrogeny vs testosteron

Estrogeny i testosteron to dwie strony tego samego medalu. Wbrew błędnym wnioskom i opiniom, okazuje się, iż estrogeny u mężczyzny są równie ważne, a może i ważniejsze niż u kobiety. Mało tego, u mężczyzn poziom estrogenów może być wyższy niż u kobiet po menopauzie (więcej obwodowych androgenów) [1]! Na dodatek, w 2006 roku Komisja Europejska dopuściła do obrotu plastry z testosteronem dla … kobiet („Lek zakwalifikowano do leczenia objawów zaburzeń seksualnych u kobiet po usunięciu macicy i obu jajników, leczonych preparatami estrogenowymi”) [6]. Okazało się, że inhibitory aromatazy (np. exemestane, arimidex/anastrazol) nie są w stanie wpłynąć na produkcję estrogenu w jądrach mężczyzny, a do 20% krążących estrogenów ma właśnie takie pochodzenie.

W normalnych warunkach:

• kobieta wytwarza ledwie 0,25 mg testosteronu dziennie [2], „Wydzielanie dobowe testosteronu w okresie prokreacyjnym u kobiety kształtuje się na poziomie 250 µg/ml (0,2–0,3 mg), a po menopauzie średnio ok 180 µg/ml” [6],
• mężczyzna zaś wg różnych źródeł 6-7 mg dziennie [3] (czyli u kobiet powstaje 24 razy mniej testosteronu niż u mężczyzn).

U mężczyzny powstaje ok. 35-45 mcg estradiolu dziennie (0,130-0,165 μmol), z czego [4]:

• 20% jest produkowana przez jądra,
• 60-80% pochodzi z obwodowej konwersji androgenów (wytwarzanych w jądrach i nadnerczach np. DHEA) [1],
• stężenie estradiolu w osoczu mężczyzny stanowi 1/200 stężenia testosteronu [4].

Dla porównania [5]:

1. Głównymi  androgenami obecnymi we krwi kobiet są  testosteron, dihydrotestosteron, androstendion, dehydroepiandrosteron (DHEA) oraz  siarczan dehydroepiandrosteronu (DHEAS).
2. Testosteron, androstendion i DHEA mogą być produkowane zarówno przez jajniki, jak i nadnercza, natomiast DHEAS wytwarzany jest głównie przez nadnercza.
3. U zdrowych kobiet około 50 % testosteronu pochodzi z obwodowej konwersji androstendionu, 25% z jajników i 25 % z nadnerczy.
4. Androstendion jest syntetyzowany w 45 % przez jajniki, w 45% przez nadnercza, natomiast 10 % tego  hormonu powstaje w wyniku obwodowej  konwersji.
5. Około 90 % DHEA i 97 % DHEAS produkują i wydzielają nadnercza.

Exemestane – charakterystyka

Exemestane jest III generacji inhibitorem aromatazy (AI = aromatase inhibitor, po polsku inhibitor aromatazy = IA). Został opracowany przez firmę Pharmacia & Upjohn. Jest środkiem zabronionym przez WADA do stosowania przez sportowców, jak prawie wszystkie najlepsze produkty na rynku. Exemestane jest sklasyfikowany w kategorii S4 – modulatory hormonalne i metaboliczne. Na liście są m.in. AICAR i GW501516, inhibitory aromatazy (np. formestane), SERM (takich jak tamoxifen/nolvadex; cytrynian klomifenu (znany lepiej jako clomid), inhibitory miostatyny,  trimetazidiny oraz różnego sortu insuliny.  Jedne z pierwszych badań klinicznych exemestane prowadzono w 1992 roku. Wtedy występował pod nazwą FCE 24304. Zresztą, naukowcy mieli niesłychany rozmach, gdyż podawali kobietom po menopauzie nawet do 800 mg dziennie (gdy w zupełności wystarczy 25 mg dziennie) [14].

Pierwsza generacja IA: aminoglutetymid (lek przeciwdrgawkowy)

Druga: fadrazol, formestane

Trzecia: letrozol, anastrazol, exemestane [9,10]

IA dzielimy na:

• steroidowe – exemestane (nieodwracalne),
• niesteroidowe – letrozol, anastrazol (odwracalne).

W budowie i działaniu exemestane jest podobny do formestane. Został dopuszczony do obrotu w USA 21 października 1999 roku do leczenia raka piersi u kobiet, szczególnie u pań po menopauzie których nowotwór rozwijał się pomimo kuracji tamoxifenem [11,12]. Przez kulturystów exemestane i inne inhibitory aromatazy są nagminnie stosowane w celu zwalczania skutków ubocznych aromatyzujących SAA (np. takich jak anapolon/oxymetholone, metanabol, testosteron). Czasem IA stosuje się nie tylko podczas cyklu, ale w trakcie „odbloku” terapii po cyklu SAA, mającej na celu przywrócenie funkcjonowania osi HPTA => produkcja testosteronu w jądrach. Nadmiar estrogenów u mężczyzny pojawia się wskutek obwodowej konwersji androgenów. Tylko 20% estrogenów u mężczyzny jest niewrażliwe na IA – to te produkowane bezpośrednio przez jądra.

Aromatyzacja– przekształcenie androgenów (np. testosteronu, androstendionu) w estrogeny (np. estradiol i estron), wskutek oddziaływania enzymu aromatazy (kompleksu enzymatycznego). Oznacza się go jako CYP19, skrót CYP oznacza cytochrom P450.

Androstendion => CYP 19 => estron

Testosteron => CYP19 => estradiol (E2)

Exemestane w badaniach naukowych

W pierwszych badaniach klinicznych z 1992 roku prowadzonych na kobietach po menopauzie [14] exemestane:

• w dawce 0,5 mg miał znikomy wpływ na estrogeny,
• dawka 5 mg miała spory wpływ na estrogeny – odnotowano spadek do 67-66% wartości wyjściowych w pierwszym dniu. Maksymalna supresja estrogenów nastąpiła w 3 dniu – ich wartości spadły do 60-47% wartości wyjściowych (różne rodzaje, zostały zredukowane w różnym stopniu; czyli exemestane w dawce 5 mg „zbijał” estrogeny o 40-53%). Po 5-8 dniach poziom estradiolu wrócił do wartości wyjściowych.
• w dawce 25 mg okazał się redukować estradiol o 72% zaś estron o 65% (po 3 dniach).

Z powyższego badania płynie jasny wniosek: nie warto stosować dużych dawek IA takich jak exemestane. Po 48 h supresja estrogenów nie zależała od dawki środka. Czy podawano 25 czy 400 mg exemestane osiągnięto spadek ilości estrogenów do poziomu 60-23% wyjściowego dla estradiolu oraz 52-38% dla estronu. Szczytowe stężenie w osoczu lek osiągnął po 2 h.

Takie same wnioski płyną z nowszych badań np. Mauras N I wsp. [13]. Paradoksalnie dawka 25 mg zmniejszyła ilość estradiolu u mężczyzn o 38%, z kolei dawka 50 mg tylko o 32%. Po 12 h zaobserwowano najwyższą supresję estradiolu o 62 ± 14 % [13]. Ilość testosteronu wzrosła o 60% (dawka 25 mg) oraz 56% (dawka 50 mg exemestane).

Po 10 dniach stosowania exemestane u młodych mężczyzn:

• o 117,0 ± 73,9% wzrosła ilość testosteronu wolnego (dawka 25 mg),
• o  153,6 ±94,6% wzrosła ilość testosteronu wolnego (dawka 50 mg),
• o 18,6 ± 39,9% wzrosła ilość DHEAS (dawka 25 mg),
• o 37,9 ± 39,5% wzrosła ilość kortyzolu (dawka 25 mg),
• o 20,6% spadła ilość SHBG,
• o 12,5± 11,1% spadła ilość IGF-1 (dawka 25 mg),
• minimalnie spadła ilość trójglicerydów, cholesterolu całkowitego, cholesterolu HDL,
• odnotowano niewielki wzrost frakcji LDL (0,4% dla dawki 25 mg oraz aż o 20,7% dla dawki 50 mg exemestane).

Komentarz do badania:  IGF-1 jest kluczową molekułą sygnałową, związaną z hormonem wzrostu (GH), zwiększającą syntezę białek w mięśniach szkieletowych. Myszy zmodyfikowane pod względem ekspresji IGF-1 miały znacznie szybszą regenerację mięśni. Hipertroficzne efekty podawania IGF-1 są dobrze udokumentowane u zwierząt i w badaniach na liniach komórkowych. Ekspresja IGF-1 zwiększa się  u szczurów i u ludzi wykonujących ćwiczenia siłowe. Ciężarowcy mieli więcej IGF-1 od zawodników grających w siatkówkę, co więcej ciężarowcy mieli aż 27% więcej IGF-1 od osób nie ćwiczących [15]. Na dodatek ciężarowcy mieli mniej miostatyny, w porównaniu do grupy kontrolnej. Wniosek? Delikatnie rzecz ujmując: spadek IGF-1 u kulturysty nie jest zjawiskiem pożądanym. Co gorsza, drastyczny wzrost poziomu kortyzolu również stawia pod wielkim znakiem zapytania zysk z exemestane. Choć nie wiadomo czemu, w grupie 50 mg exemestane nie odnotowano takiego efektu (a powinno być odwrotnie).

W medycynie exemestane – przede wszystkim jest używany u kobiet, w leczeniu raka piersi w okresie przedmenopauzalnym. Okazało się, iż jest równie skuteczny jak anastrazol (arimidex) oraz fulwestrant w dawce 250 mg, zaś w określonych przypadkach lepszy od megestrolu acetate [9].

Zresztą, czas trwania kuracji w medycynie jeży włosy na głowie, gdyż podaje się exemestane czy tamoxifen nawet przez 5 lat [8]! A zarówno stosowanie IA (exemestane, arimidex), jak i SERM (tamoxifen, clomid) może nieść za sobą dziesiątki skutków ubocznych, w tym wiele ciężkich. U kobiet podaje się np. 25 mg exemestane dziennie. Wspomniany inhibitor aromatazy bywa stosowany w terapii raka piersi u mężczyzn, a jest to niezwykle rzadka choroba nowotworowa, stanowiąca ledwie 1% wszystkich raków piersi i mniej niż 1% przypadków raka ogółem (u mężczyzn) [1].  W terapii raka piersi często stosuje się exemestane, ponieważ 70-80% tego typu nowotworów jest zależnych od estrogenów lub progesteronu („nowotwory hormonozależne”). Po menopauzie 90% estrogenów pochodzi z konwersji androstendionu do estronu, a proces aromatyzacji może być blokowany przez inhibitory aromatazy.

„W terapii raka piersi u 2359 chorych zastosowano leczenie eksemestanem i supresję czynności jajników, a u 2358 chorych tamoksyfen i supresję czynności jajników. […] Odsetek 5-letniej przeżywalności wolnej od nawrotu choroby wyniósł 91,1% w grupie leczonej eksemestanem i był istotnie większy niż w grupie leczonej tamoksyfenem (87,3%) […] Prawdopodobieństwo braku objawów choroby po 5 latach wyniosło 92,8% w grupie leczonej eksemestanem i było istotnie większe niż w grupie leczonej tamoksyfenem (88,8%)” [8].

U zdrowych mężczyzn exemestane powoduje zwiększenie LH i FSH.

Exemestane w kulturystyce

W trakcie cyklu na aromatyzujących SAA w razie potrzeby można dodać 12,5 mg exemestane dziennie, monitorując poziom estrogenów. W trakcie PCT można dodać 12,5-25 mg dziennie – jeśli istnieje taka potrzeba (opierając się o badania laboratoryjne, tło hormonalne). Jeśli zawodnik nie ma problemów z estrogenami ich supresja jest niekorzystna.

Skutki uboczne stosowania exemestane [7]:

• uderzenia gorąca,
• bóle głowy,
• rozdrażnienie,
• nadciśnienie,
• zatwardzenie,
• osłabienie, zmęczenie,
• zaburzenia widzenia,
• problemy ze snem,
• bóle stawów,
• wzmożone pocenie się,
• zwiększony apetyt,
• nudności,
• osłabienie kości, ryzyko złamań kręgosłupa, biodra, nadgarstka (niski poziom estrogenów),
• zmniejszenie przyrostów masy mięśniowej u kulturysty (odwrotne rezultaty u mężczyzn w podeszłym wieku), przez wpływ na ograniczenie estrogenów, wzrost kortyzolu oraz spadek IGF-1 [13],
• kaszel,
• spadek ilości limfocytów,
• spłycenie oddechu,
• depresja,
• obrzęk rąk, kostek, stóp, łydek,
• uczucie ucisku w klatce piersiowej,
• bóle gardła,
• konieczność częstego oddawania moczu,
• bóle kości,
• bóle pleców,
• utrata włosów,
• problemy z wątrobą, wzrost fosfatazy alkalicznej, bilirubiny, enzymów.

Administrator serwisu uznaje zjawisko dopingu i stosowania niedozwolonych substancji w sporcie, a także wbrew zaleceniom medycznym, za skrajnie naganne, nieuczciwe i niemoralne. Jakiekolwiek  informacje zawarte w artykułach dotyczących dopingu i farmakologii nie mogą być traktowane ani służyć jako instruktaż. Treść artykułów przedstawia jedynie zebrane informacje dotyczące powyższego tematu. Stosowanie dopingu niesie za sobą ryzyko utraty zdrowia oraz w wielu przypadkach nawet utraty życia.

Referencje:

1. Z. Ballatore, M. Pistelli, N. Battelli, A. Pagliacci, M. De Lisa, R. Berardi, and S. Cascinu “Everolimus and exemestane in long survival hormone receptor positive male breast cancer: case report” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4870856/
2. http://www.termedia.pl/Journal/-4/pdf-6328-1?filename=Androgeny%20u%20kobiet.pdf
3. Michał Rabijewski, Wojciech Zgliczyński  Klinika Endokrynologii Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego w Warszawie  Zespół niedoboru testosteronu  u mężczyzn w starszym wieku  Testosterone deficiency syndrome in elderly men
4. Willem de Ronde, Frank H. de Jong “Aromatase inhibitors in men: effects and therapeutic options” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3143915/
5. Sandra MROZIŃSKA, Marta KIAŁKA, Katarzyna DOROSZEWSKA, Tomasz MILEWICZ, Robert JACH “Hiperandrogenemia pochodzenia jajnikowego u Kobiety po menopauzie z towarzyszącym gruczolakiem nadnercza – opis przypadku” http://www.wple.net/plek/numery_2015/numer-7-2015/387-390.pdf
6. Joanna Tkaczuk-Włach, Małgorzata Sobstyl, Grzegorz Jakiel  „Androgeny u kobiet pomenopauzalnych” http://www.termedia.pl/Androgeny-u-kobiet-pomenopauzalnych,4,20813,1,1.html
7. https://www.drugs.com/pro/exemestane-tablets.html
8. dr n.med. Andrzej Komorowski „Uzupełniające leczenie eksemestanem w połączeniu z supresją czynności jajników w leczeniu raka piersi u kobiet w okresie przedmenopauzalnym. Wyniki badania Suppression of Ovarian Function Trial (SOFT) i Tamoxifen and Exemestane Trial (TEXT)”
9. Iben Kümler,1 Ann S Knoop,2 Christina A R Jessing,1 Bent Ejlertsen,2 and Dorte L Nielsen1 “Review of hormone-based treatments in postmenopausal patients with advanced breast cancer focusing on aromatase inhibitors and fulvestrant” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5070302/
10. Aleksandra Łacko1, Renata Duchnowska2 “Miejsce eksemestanu w leczeniu rozsianego raka piersi u chorych po menopauzie” https://journals.viamedica.pl/oncology_in_clinical_practice/article/download/19699/18168
11. https://www.drugs.com/mtm/exemestane.html#drug-info-approval
12. William Llewellyn „Anabolics”
13. Mauras N1, Lima J, Patel D, Rini A, di Salle E, Kwok A, Lippe B.  “Pharmacokinetics and dose finding of a potent aromatase inhibitor, aromasin (exemestane), in young males” J Clin Endocrinol Metab. 2003 Dec;88(12):5951-6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14671195?dopt=Abstract
14. Cancer Res. 1992 Nov 1;52(21):5933-9. “Phase I and endocrine study of exemestane (FCE 24304), a new aromatase inhibitor, in postmenopausal women” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1394219.
15. Der-Sheng Han, Chi-Huang Huang, Ssu-Yuan ChenEmail author and Wei-Shiung Yang “Serum reference value of two potential doping candidates—myostatin and insulin-like growth factor-I in the healthy young male” https://jissn.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12970-016-0160-9
16. http://www.pfizer.com/system/files/products/material_safety_data/Exemestane_tablets_6-Mar-2015.pdf