MK-0773

((4aS,4bS,6aS,7S,9aS,9bS,11aR)-3-fluoro-N-(3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylmethyl)-1,4a,6a-trimethyl-2-oxo-2,4a,4b,5,6,6a,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-tetradecahydro-1H-indeno[5,4-f]quinoline-7-carboxamide)

Dostępność: dobra
Podrabiany: brak danych
Dla kobiet: tak
Dla początkujących: tak
Dawkowanie:  100-200 mg dziennie
Skutki uboczne: znikome
Zastosowanie: doping w sportach siłowych
Okres półtrwania:  brak danych
Typowa długość cyklu: kilka tygodni
Aromatyzacja: nie
Sposób podawania: tabletki, podskórnie (zwierzęta)
Wpływ na receptory β1: nie
Wpływ na receptory β2: nie
Wpływ na receptory β3: nie
Wpływ na receptory 5-HT: brak
Dawka śmiertelna (LD50): brak danych

Skąd się wzięły SARM, czyli sterydy nie brzmią dobrze…

Skąd wzięły się SARMY (ang. selective androgen receptor modulator)? Nazwa to chwyt marketingowy. Przede wszystkim we współczesnym świecie sterydy anaboliczno-androgenne są bardzo źle postrzegane. Uznawane za źródło wszelkiego zła: mają niszczyć wątrobę, nerki, serce i zabijać sportowców. Wiele osób prędzej przyznało by się do brania narkotyków, niż stosowania SAA. Na nic tłumaczenia i statystyki. Wg badań sterydy anaboliczno-androgenne nie są żadnym problemem dla zdrowia populacji, mimo, iż nadużywają ich miliony ludzi [3]! Ba, w wielu badaniach okazało się, iż nawet ich wieloletnie stosowanie nie musi wiązać się z żadnymi poważnymi skutkami zdrowotnymi. Tymczasem zwykłe środki przeciwzapalne i przeciwbólowe zabijają co roku setki tysięcy ludzi, a w 2012 roku alkohol zabił 3,3 mln ludzi na świecie. Od 1999 do 2015 r. legalne i „bezpieczne” przepisywane na receptę opioidowe leki w USA zabiły więcej niż 180 000 tysięcy ludzi [4]. Doszliśmy do absurdu znanego z terminologii wojskowej – nie „zabijanie ludzi”, tylko … „obezwładnianie/porażanie siły żywej”. Podobnie w XXI wieku nie mówi się już o zabijaniu ludzi w podeszłym wieku, a o eutanazji. Z tego względu, zamiast mówić „sterydy”, „sterydy anaboliczne” – lepiej używać zwrotu „selektywne modulatory receptora androgenowego” –który nie mówi niczego 99,9% populacji. Doszło do takiego absurdu, iż niektórzy zaczęli twierdzić, iż wyjątkowo agresywny i ogólnoustrojowo działający środek weterynaryjny, powszechnie nadużywany przez kulturystów … czyli trenbolone – przedstawia się jako … SARM. Tak samo przypisuje się właściwości SARM nandrolonowi – co nie ma żadnego podparcia w faktach, ale zapewne magia słowa SARM wystarczy.

SARM VS SAA – jakie są różnice?

SARM to selektywne modulatory receptora androgenowego. Historycznie poszukiwania SARM rozpoczęto jeszcze w latach 40’ XX wieku [6], gdy okazało się, iż np. testosteron niesie za sobą wiele skutków ubocznych, obok wpływu na układ kostny, wzrost mięśni, przyspieszanie regeneracji czy poprawę libido. M.in. silnie aromatyzuje, wskutek czego powoduje retencję wody, obrzęki (estrogeny), może negatywnie wpływać na prostatę (DHT), zbyt zwiększa ilość czerwonych krwinek (erytrocytoza).

W tej grupie możemy znaleźć: Enobosarm (GTx-024, ostaryna /MK-2866 oraz S-22), LGD-4033, MK-0773, MK-3984, BMS-564929, GTx-007, S-4 czyli andaryna, LGD-12107, LGD-2226 oraz inne, nowsze środki. Czym się różnią preparaty z grupy SARM od „klasycznych” SAA?

Sterydy anaboliczno-androgenne, które silnie łączą się z receptorem androgenowym (np. trenbolone, testosteron) niestety oprócz mocy anabolicznej (wzrost mięśni, synteza białek) wykazują także silne działanie androgenne (wpływ na drugorzędowe cechy płciowe, zarost, nastrój/zachowanie, utratę włosów na głowie u osób predysponowanych genetycznie, wirylizacja u kobiet, przerost łechtaczki, owłosienie na plecach, klatce piersiowej i brzuchu, obniżenie głosu). Z reguły im silniej dany preparat łączy się z receptorem androgenowym – tym silniejsze skutki uboczne może wywołać (przykład trenbolone). Przykładowo DHT (dihydrotestosteron) powstający np. przy stosowaniu testosteronu iniekcyjnego (oddziaływanie 5α-reduktazy), może mieć katastrofalny wpływ na prostatę i łysienie (u osób predysponowanych do tego genetycznie). DHT ma wielokrotnie silniejsze powinowactwo do receptora androgenowego w porównaniu do testosteronu. Podobnie jak trenbolone – ma silniejsze powinowactwo do receptora androgenowego w porównaniu do testosteronu.

W przypadku SARM mają mieć one moc anaboliczną (poprzez łączenie się jako ligand z receptorem androgenowym, w konsekwencji oddziaływanie na ekspresję pewnych genów, kodowanie białek np. wzrost mięśni), przy braku skutków androgennych (szczególnie bolesnych dla kobiet). Zastosowanie SARM szuka się w wspieraniu budowy mięśni (dla osób, które z wiekiem tracą włókna typu II), utrzymania masy kostnej [6].

Kolejna kwestia – selektywność – idealny środek powinien być anaboliczny dla mięśni i kości, przy braku wpływu na hormon hormon luteinizujący oraz hormon folikulotropowy (brak blokowania osi HPTA czyli podwzgórze – przysadka mózgowa – jądra). Kluczowy jest także brak wpływu krzyżowego na inne receptory, brak konwersji do DHT i brak powstawania estrogenów. SARM teoretycznie powinny zapewnić anabolizm, przy zredukowanych skutkach ubocznych. Czy to się udało w praktyce?

Jak się okazało, nawet w minimalnych dawkach środki z grupy SARM mają wpływ na LH, FSH, testosteron wolny i całkowity. Co prawda, bez stosowania farmakologicznego „odbloku” po małych dawkach SARM (np. 1 mg LGD-4033 podawanego przez 21 dni) można spodziewać się powrotu LH i FSH do poziomu wyjściowego, już po kolejnych 35 dniach. Ale … z reguły w dopingu używa się większych dawek SARM, co bez wątpienia znajduje przełożenie na supresję LH, FSH, testosteronu całkowitego oraz wolnego. Co ciekawe np. LGD-4033 mocniej oddziałuje na testosteron całkowity niż wolny.

Podział środków typu SARM

SARMY dzielimy na [6]:

• analogi arylo-propionamidu (ostaryna, andaryna) – firma GTX,
• pochodne propionoamidowe (np. firma ORION),
• analogi dwupierścieniowej hydantoiny (np. BMS 564929),
• chinolinony (np. LGD 2226, LGD2491) – Ligand Pharmaceuticals,
• analogi tetrahydrochinoliny (np. S-40503), japońska korporacja Kaken Pharmaceuticals, Inc
• benzoimidazole, imidazolopyrazole, indole oraz pyrazolina i ich pochodne (np. związek SARM opracowany przez Johnsons and Johnson’s oraz przez Janssen Pharmaceutica N.V., Beerse, BE),
• pochodne butanamidów/pochodne azosteroidowe (np. MK-0773, opracowany przez Merck),
• pochodne aniliny, benzoxazepinionów i inne (np. firma GSK).

Medyczne zastosowania SARM

Zapewne SARM wpiszą się w role typowe dla klasycznych SAA np. oxandrolonu i znajdą zastosowanie w leczeniu [6,7]:

• poparzeń,
• raka,
• wyniszczenia organizmu (kacheksji),
• powikłań związanych z AIDS,
• terapii osób w podeszłym wieku (także jako forma terapii hormonalnej),
• hipogonadyzmu.

Zresztą, podobne informacje można znaleźć we wnioskach patentowych SARM (np. 2-podstawionych pochodnych benzimidazolu):

„Dokładniej, związki według niniejszego wynalazku są przydatne w leczeniu np.

• raka gruczołu krokowego,
• łagodnego przerostu gruczołu krokowego (BPH),
• nadmiernego owłosienia,
• łysienia,
• jadłowstrętu psychicznego,
• raka piersi,
• trądziku,
• AIDS,
• kacheksji,
• andropauzy,
• osteopenii,
• osteoporozy,
• dysfunkcji seksualnej kobiet,
• dysfunkcji seksualnej mężczyzn,
• jako środek zwiększający popęd płciowy,
• jako środek antykoncepcyjny dla mężczyzn,
• jako środek zwiększający sprawność seksualną mężczyzn
• do odbudowy mięśni po oparzeniach” [7].

Na czym polega działanie SARM?

Działanie androgenowego szlaku sygnałowego jest następujące:

1. W normalnym stanie, gdy brak dla nich odpowiedniego liganda receptory androgenowe są nieaktywne, pozostają połączone z białkiem HSP70 oraz HSP90 (ang. heat shock protein).
2. W momencie, gdy pojawi się odpowiedni ligand (np. testosteron, DHT, androstendion, trenbolone, inne SAA) domena wiążąca ligand zmienia położenie 12 helis alfa, aby zamknąć kieszeń wiążącą androgeny. Uwaga: jako ligand może przyłączać się również  antyandrogen kompetencyjny, np. octan cyproteronu (pochodna progesteronu, wykazuje antagonizm kompetencyjny w stosunku do receptora androgenowego).
3. Białka HSP są odłączane od receptora androgenowego. Następuje homo-dimeryzacja.
4. Jądrowa translokacja AR. W następstwie ligacji receptor ulega zmianom konformacyjnym i aktywacji, wskutek czego dochodzi do jego dysocjacji od utworzonego w cytoplazmie heterokompleksu, dimeryzacji i translokacji jądrowej kompleksu AR-androgen.
5. Wiązanie DNA i przyłączenie koaktywatorów (lub korepresorów) do kompleksu AR. Po przemieszczeniu do jądra komórkowego aktywny dimer AR wiąże się ze swoistymi sekwencjami DNA nazywanymi elementami odpowiedzi na androgeny (ARE), znajdującymi się w obrębie regionów promotorowych genów docelowych.
6. Połączenie z ARE wywołuje rekrutację koaktywatorów takich jak (p160s, CBP, TRAP, ARAs) lub korepresorów (takich jak SMRT i n-COR)  oraz głównych czynników transkrypcyjnych prowadzących do wzmocnienia lub stłumienia ekspresji pewnych genów.
7. Następuje produkcja białek strukturalnych (np. mięśnie) i sygnałowych (np. IGF i lokalne czynniki wzrostowe). Sygnałowe mogą oddziaływać na kolejne ścieżki sygnałowe, indukując np. anabolizm.

Powinowactwo do receptora androgenowego (w skrócie AR – androgen receptor):

• słabe wykazują androstendion i dihydroepiandrosteron (DHEA),
• DHT (znany także jako 5-α-DHT) posiada 10-krotnie większe powinowactwo do AR w porównaniu do testosteronu (w skórze) [9],
• trenbolone posiada trzykrotnie silniejsze powinowactwo do receptora androgenowego w porównaniu do testosteronu [8],
• DHT posiada 6-krotnie większe powinowactwo do AR w porównaniu do SARM (MK-0773) [5],
• metyltrienolone (R1881) posiada 8-krotnie większe powinowactwo do AR w porównaniu do SARM (MK-0773), [5]
• pochodna trenbolonu R1881 wykazuje 4-krotnie silniejsze powinowactwo do AR w porównaniu do testosteronu, [12]
• pochodna trenbolonu R1881 wykazuje pięciokrotnie silniejsze powinowactwo do AR w porównaniu do17-alfa metylowanego testosteronu [12],
• pochodna trenbolonu R1881 wykazuje nieznaczne większe powinowactwo do AR w porównaniu do DHT [12].

W badaniach Saartok T.  i wsp. [11] wykazano, iż pod względem siły łączenia się z receptorem androgenowym mięśni i prostaty lista układa się następująco:

1. methyltrienolone (R1881), mocniejsza wersja trenbolonu, pochodna nandrolonu,
2. nandrolone,
3. methenolone (primobolan),
4. testosterone,
5. 1-alfa metyl-DHT.

W różnych związkach powinowactwo do AR zmienia się wskutek metabolizmu związku w organizmie. Np. testosteron łatwo podlega 5-alfa redukcji tworząc androstanolone (5-α-DHT) i w tym momencie powinowactwo do AR rośnie dziesięciokrotnie! Dlatego o ile testosteron nie ma dużego wpływu na łysienie czy prostatę, DHT może mieć znaczne. Z kolei w nandrolonie jest odwrotnie – proces 5-alfa redukcji tworzy słabsze metabolity, nie mające powinowactwa do AR. Testosteron nie posiada dużego powinowactwa do AR ze względu na jednoczesną obecność podwójnego wiązania 4-en oraz grupy 19-metylowej. Nasycenie podwójnego wiązania 4-en lub wyrzucenie grupy 19-metylowej – zwiększa powinowactwo do AR [10]. Uwaga: nie zawsze wysokie powinowactwo do receptora androgenowego jest potrzebne do silnego działania – przykładowo oxymetholone (anapolon) oraz etylestrenol wykazują znikome powinowactwo do AR [11].

Bardzo słabe powinowactwo do receptora androgenowego wykazują:

• winstrol,
• metanabol,
• fluoxymesteron [11].

MK-0773 – co o nim wiemy?

MK-0773 to słabo zbadany preparat z grupy SARM.

W jednym z badań Papanicolaou DA1 I wsp. [2] 170 kobiet ≥65 roku życia otrzymywało 2 x dziennie po 50 mg MK-0773 lub placebo. Metodą DEXA badano skład ciała, sprawdzono również wpływ SARM na siłę i moc oraz praktyczną poprawę wydolności fizycznej. Po 6 miesiącach kuracji kobiety otrzymujące MK-0773 wykazały istotną, znaczącą statystycznie poprawę w zakresie zwiększania “beztłuszczowej masy ciała”. W obu grupach wzrosła siła do 6 miesiąca, jednakże różnica między grupami nie była istotna. Obie grupy poprawiły wydolność fizyczną, jednakże bez różnic między grupami. W grupie MK-0773 odnotowano więcej przypadków podniesienia wskaźników wątrobowych, w porównaniu do placebo. MK-0773 był dobrze tolerowany, nie odnotowano efektów androgennych.

U szczurów MK-0773 zwiększał masę mięśniową i nie wykazywał znaczących skutków ubocznych (mimo absurdalnego dawkowania). Dodatkowo MK nie przyłączał się do innych receptorów np. progesteronu czy glukortykoidów, nie podlegał także 5-alfa redukcji. Dawka 80 mg MK/kg m.c. wykazywała 60% (mięśnie) do 80% (kości) „mocy” 3 mg DHT/kg m.c. [1].

Administrator serwisu uznaje zjawisko dopingu i stosowania niedozwolonych substancji w sporcie, a także wbrew zaleceniom medycznym, za skrajnie naganne, nieuczciwe i niemoralne. Jakiekolwiek  informacje zawarte w artykułach dotyczących dopingu i farmakologii nie mogą być traktowane ani służyć jako instruktaż. Treść artykułów przedstawia jedynie zebrane informacje dotyczące powyższego tematu. Stosowanie dopingu niesie za sobą ryzyko utraty zdrowia oraz w wielu przypadkach nawet utraty życia.

Referencje:

1. Azriel Schmidt i wsp. “Discovery of the Selective Androgen Receptor Modulator MK-0773 Using a Rational Development Strategy Based on Differential Transcriptional Requirements for Androgenic Anabolism Versus Reproductive Physiology” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2878020/
2. Papanicolaou DA1, Ather SN, Zhu H, Zhou Y, Lutkiewicz J, Scott BB, Chandler J. “A phase IIA randomized, placebo-controlled clinical trial to study the efficacy and safety of the selective androgen receptor modulator (SARM), MK-0773 in female participants with sarcopenia.” J Nutr Health Aging. 2013;17(6):533-43. doi: 10.1007/s12603-013-0335-x. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23732550
3. Jan Felix Joseph and Maria Kristina Parr http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4462045/ Curr Neuropharmacol. 2015 Jan; 13(1): 89–100. “Synthetic Androgens as Designer Supplements”.
4. https://www.cdc.gov/drugoverdose/prescribing/guideline.html
5. http://www.ergo-log.com/newsteroidmk0773.html
6. Shalender Bhasin, MD and Ravi Jasuja, PhD “Selective Androgen Receptor Modulators (SARMs) as Function Promoting Therapies” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2907129/
7. http://pubserv.uprp.pl/publicationserver/Temp/5rej625ghtccv109a5a366abu7/EP1984343T3.pdf
8. “Tissue selectivity and potential clinical applications of trenbolone (17beta-hydroxyestra-4,9,11-trien-3-one): A potent anabolic steroid with reduced androgenic and estrogenic activity. Steroids. 2010 Jun;75(6):377-89. doi: 10.1016/j.steroids.2010.01.019. Epub 2010 Feb 4.
9. Jiann-Jyh Lai, PhD,1 Philip Chang, BS,1 Kuo-Pao Lai, PhD,1 Lumin Chen, MD,1,2 and Chawnshang Chang, PhD1,2,‡  “The Role of Androgen and Androgen Receptor in the Skin-Related Disorders” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3763909/
10. Tóth M, Zakár T. “Relative binding affinities of testosterone, 19-nortestosterone and their 5 alpha-reduced derivatives to the androgen receptor and to other androgen-binding proteins: a suggested role of 5 alpha-reductive steroid metabolism in the dissociation of „myotropic” and „androgenic” activities of 19-nortestosterone.” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6891012
11. Saartok T, Dahlberg E, Gustafsson JA. Endocrinology. 1984 Jun;114(6):2100-6. Relative binding affinity of anabolic-androgenic steroids: comparison of the binding to the androgen receptors in skeletal muscle and in prostate, as well as to sex hormone-binding globulin.  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6539197
12. Wenqing Gao, Casey E. Bohl, and James T. Dalton “Chemistry and Structural Biology of Androgen Receptor”  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2096617/