Tamoxifen (np. Nolvadex), cytrynian tamoxifenu

(Z)2-[4-(1,2-diphenyl-1-butenyl)phenoxy]-N,N-dimethylethanamine 2-hydroxy-1,2,3- propanetricarboxylate

Dostępność: dobra
Podrabiany: czasem
Dla kobiet: tak
Dla początkujących: tak
Dawkowanie:  zależne od celu, w terapii po cyklu SAA ~ 20-30 mg dziennie, przez 2-3 tygodnie lub dłużej (zależy od rodzaju środków, długości cyklów, wieku danej osoby itd.)
Skutki uboczne: niewielkie lub średnie, zależą od dawki i długości leczenia
Zastosowanie: terapia raka piersi u kobiet, rzadziej u mężczyzn; terapia po cyklu SAA (PCT);  profilaktyka raka piersi i leczenie skojarzone np. po mastektomii
Okres półtrwania:  5-7 dni przy dawce 20 mg [3]
Typowa długość cyklu: kilka tygodni po cyklu na SAA; w przypadkach klinicznych np. raka piersi stosowanie tamoxifenu może trwać nawet 5 lat  [2]!
Aromatyzacja: tak
Sposób podawania: tabletki 10 lub 20 mg
Wpływ na receptory β1: nie
Wpływ na receptory β2: nie
Wpływ na receptory β3: nie
Wpływ na receptory 5-HT: nie
Wpływ na LH: tak
Wpływ na FSH: zapewne tak, pośrednio
Dawka śmiertelna (LD50):
Szczur: doustnie – 4,100 mg/kg kg m.c.; dootrzewnowo – 700 mg/kg m.c. [4]
Mysz: doustnie – 2,150 mg/kg m.c.; dootrzewnowo – 50 mg/kg m.c. [4]
Minimalna dawka toksyczna: 5,6 mg/kg m.c. (kobiety)

Wprowadzenie – estrogeny i ich rola u mężczyzny

Przez dziesiątki lat myślano, iż są hormony typowo „żeńskie” oraz „męskie”. Mało tego, postrzegano estrogeny jako zagrożenie dla mężczyzny oraz funkcjonowania jego jąder. Pierwotnie myślano, iż u mężczyzny estrogeny powstają tylko na drodze aromatyzacji.

Aromatyzacja– przekształcenie androgenów (np. testosteronu, androstendionu) w estrogeny (np. estradiol i estron), wskutek oddziaływania enzymu aromatazy (kompleksu enzymatycznego). Oznacza się go jako CYP19, skrót CYP oznacza cytochrom P450 [10].

Androstendion => CYP 19 => estron

Testosteron => CYP19 => estradiol (E2)

„Aromataza P450 należy do grupy 480 białek – cytochromów P450. Grupą prostetyczną czyli niebiałkową jednostką enzymu w cytochromach jest hem. Białka z grupy cytochromów uczestniczą w przenoszeniu elektronów. W obecności tlenku węgla cytochromy 450 pochłaniają falę światła o długości 450 nm i stąd nazwa całej grupy. Cytochromy sklasyfikowano w 74 rodzinach. Aromataza należy do rodziny 19, w skład której wchodzi jeden przedstawiciel. Gen aromatazy P450 oznaczony jest symbolem CYP19. Cytochrom P450 aromatazy wiąże androgenne steroidy C19 i katalizuje serię reakcji, prowadzących do powstania w pierścieniu A steroidu pierścienia fenolowego, charakterystycznego dla estrogenów C18” [9]. „U mężczyzn 85% estra­diolu i ponad 95% estronu jest produkowane w wyniku aromatyzacji, odpowiednio z testoste­ronu i androstendionu” [17].

Tymczasem … okazało się, że u dorosłych, zdrowych mężczyzn jednokrotne podanie hCG (stymulatora LH) zwiększa ilość estradiolu – maksymalny wpływ odnotowuje się po 24 h, a następnie dopiero testosteronu – maksymalny wpływ po 72 h [5].

Dla przypomnienia:

U mężczyzn:

LH => synteza androgenów w jądrach => TESTOSTERON

FSH => synteza białek w komórkach Sertolego

U kobiet:

LH => synteza androgenów w komórkach osłonki, wywołanie owulacji, warunkuje przemianę pęcherzyka w ciałko żółte. Dodatkowo kontroluje produkcję progesteronu.

FSH => wzrost jajników, dojrzewanie pęcherzyków, ekspresja receptorów dla LH (w komórkach osłonki i komórkach warstwy ziarnistej), synteza aromatazy, produkcja estrogenów.

Więc jeśli hCG wpływa na syntezę estradiolu – wniosek jest prosty – zapewne powstaje on także w jądrach mężczyzny, obok testosteronu.

Ponadto stwierdzono, iż u pacjenta z guzem komórek Leydiga ekspresja estradiolu w odpowiedzi na hCG była dziesięciokrotnie większa niż u mężczyzny zdrowego, podczas gdy odpowiedź ze strony testosteronu (na podanie hCG) była niższa u mężczyzny z guzem (w porównaniu do zdrowego) [5]. Ponadto stwierdzono, iż u 25% mężczyzn z guzem jądra występuje równolegle ginekomastia [13]. U dorosłych z ginekomastią w badaniach krwi stwierdza się wzrost zawartości estrogenów i obniżenie poziomu testosteronu o 30-50% .

Ponadto wykazano, iż receptory dla estrogenów występują u mężczyzn w dużej ilości w mózgu, jądrach, penisie – narządach ważnych dla funkcji seksualnych. W mózgu synteza estradiolu rośnie w obszarach wiązanych z podnieceniem seksualnym. W penisie receptory dla estrogenów znajdują się w ciałach jamistych, szczególnie w obszarze pęczków naczyniowo –nerwowych [6]. Estradiol wykazuje pozytywny wpływ na libido, ale … przy dość niskich poziomach testosteronu. U mężczyzn z prawidłowym poziomem hormonów podawanie estradiolu przynosi sprzeczne wyniki. W jednym z badań podawanie E2 u mężczyzn z normalnym poziomem testosteronu spowodowało zmniejszenie zainteresowania seksem, fantazjowania, spadek chęci do masturbacji oraz ilości erekcji. Z kolei w losowych badaniach, metodą podwójnie ślepej próby na 50 mężczyznach w wieku pomiędzy 20 a 40 rokiem życia – podawanie E2 nie wpłynęło na aktywność seksualną [8]. Z kolei udowodniono, iż silna supresja estrogenów u mężczyzny jest niezmiernie szkodliwa. Nawet przy poziomach testosteronu w górnych granicach normy, okazało się, iż niskie stężenia estradiolu powodują całkowity brak libido oraz zaburzenia wzwodu.

„U niektórych pacjentów stężenia E-2 były na tyle wysokie, że przekraczały one granice normy dla E-2 u mężczyzn. W celu obniżenia stężenia E-2 podawałem tym pacjentom preparaty blokujące aktywność aromatazy. W efekcie takiej terapii, u mężczyzn z wysokimi stężeniami testosteronu, układającymi się w górnych granicach normy, przy b. niskich stężeniach estradiolu wystąpił całkowity zanik libido. Równocześnie stwierdzałem u nich wyraźne zaburzenia wzwodu do jego całkowitego zaniku włącznie. Wszelkie te objawy ustępowały po odstawieniu leku blokującego aromatazę, co powodowało powrót wysokich stężeń E-2” [5].

Do tej pory wyróżniono dwa rodzaje receptora dla estrogenów:

1. Receptor ERα – podstawowa funkcja ERα to aktywacja procesów transkrypcji w genach zależnych od estrogenów [12].
2. Receptor ERβ, kodowany przez gen ER–β, jest nieco krótszy niż ERα. Różnice w budowie obu receptorów estrogenowych przejawiają się w posiadaniu przez ERβ krótszej domeny F. Region F jest ważny dla agonistycznego efektu związków antyestrogenowych, takich jak Tamoxifen. Głównym receptorem estrogenowym podlegającym ekspresji w komórkach niedrobnokomórkowego raka płuc (NDRP), jak i w tkance nowotworowo niezmienionej jest ERβ [1].

Wg badań, receptory estrogenowe stwierdza się w 70-75% komórek raka piersi. Ponad 50% guzów ER dodatnich wykazuje także ekspresję receptora progesteronowego [2].

Wg badań to właśnie ERβ jest kluczowym receptorem w jądrach mężczyzny, który pośredniczy na szlaku sygnałowym związanym z estrogenami.

Receptory ERβ znajdują się w:

• jądrach komórek zwanych spermatogoniami (spermatogonium «pierwotna komórka rozrodcza męska u zwierząt i człowieka») [11],
• spermatocytach (powstają ze spermatogonii),
• spermatydach.

Jak widać, estrogeny mają ogromny wpływ na organizm mężczyzny, jego funkcje seksualne oraz proces rozrodczy.

U mężczyzny powstaje ok. 35-45 mcg estradiolu dziennie (0,130-0,165 μmol), z czego 20% jest produkowana przez jądra. 60% krążącego estradiolu jest wytwarzana w jądrach lub pochodzi z konwersji androgenów (wytwarzanych w jądrach). Reszta powstaje z obwodowej konwersji androgenów nadnerczowych (np. DHEA). Stężenie estradiolu w osoczu stanowi 1/200 stężenia testosteronu [24].

W skrócie niedobór estrogenów u mężczyzny oznacza:

• spadek libido, zaburzenia wzwodu i inne problemy seksualne,
• słabe przyrosty masy mięśniowej, zapewne poprzez wpływ estrogenów na GH (hormon wzrostu)/IGF-1. Wykazano, iż u ludzi tamoxifen wywołuje drastyczne spadki ilości IGF-1, nawet o 38,3% po 3 miesiącach podawania 2 x 10 mg nolvadexu dziennie! Przed kuracją poziom IGF-1 wynosił 113,2 +/- 15,5 mcg/l, po 3 miesiącach podawania tamoxifenu: 70 +/- 7,9 mcg/l. Dodatkowo odpowiedź hormonu wzrostu na GHRH  (hormon uwalniający hormon wzrostu) była znacznie zredukowana (3,2 +/- 0,2 mcg/l, 18,2 mcg/minutę) [16],
• osteoporozę,
• problemy z sercem i układem krążenia (zaburzenia profilu lipidowego),
• problemy ze stawami i wiązadłami. Choroba zwyrodnieniowa stawów w 80% występowała u kobiet, a większość z nich dotknęła ~ 4 lata po menopauzie (gdy znacznie spada ilość estradiolu) [22] lub po zaprzestaniu hormonalnej terapii zastępczej związanej z menopauzą. Podobnie choroba zwyrodnieniowa rozwijała się u kobiet, u których zastosowano silną supresję estrogenów – podając im inhibitory aromatazy (które blokują powstawanie estrogenów) [21].

Nadmiar estrogenów u mężczyzny:

• wzrost otłuszczenia w „kobiecych rejonach”, mogące prowadzić nawet do lipomastii (otłuszczenie piersi),
• podwyższenie stężenia SHBG – czyli globuliny wiążącej m.in. testosteron. Efekt? Więcej testosteronu krąży w postaci nieaktywnej, związanej. Procent testosteronu wolnego spada! Takie procesy obserwuje się z wiekiem [18, 19],
• spadek “twardości sylwetki” („zalanie” wodą, opuchnięcie, nadmierna retencja wody),
• ginekomastia (zmiany w piersiach, uwaga: może być indukowana również przez progesteron i rzadko przez prolaktynę; ginekomastia występuje przy wielu rodzajach nowotworów nadnerczy, guzach jąder, dodatkowo wiele leków może wywołać ginekomastię i wcale nie mówię tutaj o SAA, przykładowo taki wpływ mogą mieć: spironolakton, ketokonazol. Diuretyk oszczędzający potas, spironolakton, jest pochodną progesteronu – może wywołać ginekomastię, ponadto działa jako antagonista androgenów – ma negatywny wpływ na libido) [20].

Wprowadzenie do preparatów SERM

Historia preparatów SERM rozpoczyna się w roku 1958 gdy powstał MER25 (ethamoxytriphetol). Dr. Leonard Lerner  był młodym endokrynologiem zatrudnionym w William S. Merrell w Cincinnati w połowie lat 50’ XX wieku. Pracował nad niesteroidowymi estrogenami, zauważył, iż MER25 ma strukturę podobną do estrogenów trifenyletylenowych. W czasie testów zauważył, iż nowy związek nie wykazuje aktywności typowej dla estrogenów u żadnego z gatunków zwierząt. Zamiast tego, ku swojemu zaskoczeniu, odnotował aktywność anty-estrogenową. Związek był podobny do triparanolu, leku produkcji firmy Merrell – miał on zmniejszać poziom cholesterolu, tymczasem podwyższał poziom desmosterolu, który miał odpowiadać za rozwój zaćmy u kobiet [15].

Przeprowadzono badania kliniczne MER25, ale brakuje dla nich odniesień w literaturze. Z kolei testy cytrynianu klomifenu (który jest mieszanką estrogenowych i antyestrogenowych izomerów trifenyletylenu) – zaowocowały wnioskiem, iż ten preparat nie nadaje się do kontrolowania płodności, ale za to wywołuje owulację u kobiet.

Tamoxifen wbrew błędnym informacjom rozpowszechnianym w Internecie powstał dopiero w 1962 r. W 1971 r. przeprowadzono pierwsze badania kliniczne preparatu [14,15]. Dopiero w 1977 r. FDA dopuściło nowy lek do stosowania u ludzi, w terapii raka piersi.

Początkowo tamoxifen występował pod kodową nazwą ICI 46474. W toku badań odkryto, iż izomer cis  ICI 47,699 był estrogenem, z kolei izomer trans 46,474 był antyestrogenem.

Tamoxifen należy do wielkiej trójki preparatów stosowanych m.in. w terapii po cyklu (obok clomidu i hCG).  Ze względu na swoje właściwości, tamoxifen to klasyczny preparat SERM  (selektywny modulator receptora estrogenowego). Jego główna i najważniejsza funkcja w medycynie to wspomaganie terapii raka piersi. Blokuje rozwój estrogenozależnych nowotworów, jest używany w profilaktyce oraz przy zapobieganiu nawrotowi choroby. Jak później ustalono, w części tkanek tamoxifen zachowuje się jak antyestrogen, w innych jak estrogen (co jest bardzo korzystne, co byłoby z kobietami, u których udałoby się zapobiec rakowi piersi – za to rozwinęłaby się osteoporoza lub choroby serca?). Niestety, jak się później okazało, nie ma róży bez kolców. Długoterminowe stosowanie tamoxifenu może przyzwyczaić komórki nowotworowe do leku, a nawet doprowadzić do rozwoju i proliferacji komórek nowotworowych. Tamoxifen może pomagać zwalczać raka piersi, ale … niestety wpływa na ryzyko rozwoju raka endometrium [1].

W terapii po cyklu stosuje się tamoxifen z reguły 2-3 tygodnie (lub dłużej) – po 20-30 mg dziennie. Długość terapii zależy od typu środków użytych w cyklu SAA, wieku, szybkości odzyskiwania funkcjonowania osi HPTA.

Tamoxifen w badaniach naukowych:

W retrospektywnym studium H. Visram i wsp. z 2010 roku [25] wykazano, iż u 38 mężczyzn z rakiem piersi, 19 zgłaszało skutki uboczne podawania tamoxifenu (50%).

U mężczyzn stosujących tamoxifen najczęstsze były uderzenia gorąca, wspomniało o nich 7 pacjentów (18,4%). Kolejnych 5 zgłaszało przybieranie na wadze, zmęczenie, zmniejszone libido (13,2%). Zaburzenia erekcji i wysypkę zgłaszało 3 pacjentów (7,9%). U jednego wystąpił wzrost wskaźników wątrobowych, zatorowość płucna. Dodać należy, iż nieleczona zatorowość płucna prowadzi do zgonu 30% pacjentów, zaś leczona nawet 2-8%. U pacjenta wystąpiło także zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych, depresja, zaburzone widzenie oraz luźne stolce. Dodać należy, iż wspomniane skutki uboczne dotyczą wielomiesięcznego stosowania tamoxifenu. W typowych kuracjach po cyklach SAA, gdzie tamoxifen podaje się 1-3 tygodnie, jest to mało prawdopodobne.

W innym z badań Anelli TF i wsp. z 1994 roku [26] 62,5% pacjentów biorących tamoxifen zgłaszało skutki uboczne, w tym 20,8% musiało przerwać terapię z ich powodu. Najczęściej zgłaszano zmniejszone libido (29,2% mężczyzn), przybieranie na wadze (25%) oraz uderzenia gorąca (20,8%). Odnotowano również zmiany nastroju, depresję, świąd oraz incydenty zakrzepowo-zatorowe [26].

Typowe skutki uboczne stosowania tamoxifenu [3,23]:

• bardzo często występują uderzenia gorąca,
• nudności, wymioty,
• leukopenia,
• retencja wody,
• spadek libido (mężczyźni) – jednakże występuje rzadko,
• bardzo rzadko występuje zatorowość płucna (w jednym z badań NSABP P-1 – 13 388 kobiet w wieku co najmniej 35 lat przez 5 lat otrzymywało tamoxifen – 20 mg dziennie, w tej grupie odnotowano 18 przypadków zatorowości płucnej, w tym trzy śmiertelne; w grupie placebo tylko 6 przypadków) [3],
• zwiększenie ryzyka raka endometrium (w cytowanym wyżej badaniu NSABP P-1 odnotowano zmiany w błonie śluzowej macicy u 57 kobiet, w grupie placebo tylko u 17 pań; z kolei rak endometrium u 53 pań w grupie tamoxifenu i u 17 w grupie placebo; zapewne wynika to z estrogenowego działania tamoxifenu w macicy),
• może być przyczyną zakrzepów (zakrzepica żył głębokich, żylny zespół zakrzepowo-zatorowy),
• słabe przyrosty masy mięśniowej, zapewne poprzez wpływ estrogenów na GH (hormon wzrostu)/IGF-1. Wykazano, iż u ludzi tamoxifen wywołuje drastyczne spadki ilości IGF-1, nawet o 38,3% po 3 miesiącach podawania 2 x 10 mg nolvadexu dziennie! Przed kuracją poziom IGF-1 wynosił of 113,2 +/- 15,5 mcg/l, po 3 miesiącach podawania tamoxifenu: 70 +/- 7,9 mcg/l. Dodatkowo odpowiedź hormonu wzrostu na GHRH  (hormon uwalniający hormon wzrostu) była znacznie zredukowana (3,2 +/- 0,2 mcg/l, 18,2 mcg/minutę) [16],
• zaburzenia cyklu u kobiet (przed menopauzą),
• ból kości,
• senność,
• ból głowy,
• rzadko zaburzenia czynności wątroby,
• zaburzenia depresyjne,
• zaburzenia widzenia, często spowodowane zaćmą, zmętnieniem rogówki i/lub retinopatia,
• wysypki,
• rzadko – nadwrażliwość, obrzęk.

Administrator serwisu uznaje zjawisko dopingu i stosowania niedozwolonych substancji w sporcie, a także wbrew zaleceniom medycznym, za skrajnie naganne, nieuczciwe i niemoralne. Jakiekolwiek  informacje zawarte w artykułach dotyczących dopingu i farmakologii nie mogą być traktowane ani służyć jako instruktaż. Treść artykułów przedstawia jedynie zebrane informacje dotyczące powyższego tematu. Stosowanie dopingu niesie za sobą ryzyko utraty zdrowia oraz w wielu przypadkach nawet utraty życia.

Referencje:

1. Aleksander Strugała, Paweł p. Jagodziński „Wpływ tamoxifenu na poziom białka dehydrogenazy 17β-hydroksysteroidowej typu pierwszego hsd17β1 w liniach komórkowych raka płuc calu1 i a549”.
2. Sylwia Dębska, Piotr Podemski „Leczenie hormonalne chorych na raka piersi z nadekspresją receptora HER2” Klinika Chemioterapii Nowotworów, Katedra Onkologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, Szpital Specjalistyczny im. Mikołaja Kopernika w Łodzi
3. https://www.drugs.com/pro/tamoxifen.html
4. https://www.caymanchem.com/msdss/13258m.pdf
5. Krzysztof  Kula,  Renata  Walczak-Jedrzejowska, Jolanta  Slowikowska-Hilczer,Elzbieta Oszukowska, Katarzyna  Marchlewska  And  Wojciech  Tkacznski http://www.andrologia-eaa.umed.lodz.pl/dokumenty/ANIR.pdf
6. Michael Schulster, Aaron M Bernie,1 and Ranjith Ramasamy. „The role of estradiol in male reproductive function“ Asian J Androl. 2016 May-Jun; 18(3): 435–440. Published online 2016 Feb 23. doi:  10.4103/1008-682X.173932 PMCID: PMC4854098
7. „Sex i hormony” – fundacja MEDAN
8. Bagatell CJ, Heiman JR, Rivier JE, Bremner WJ “Effects of endogenous testosterone and estradiol on sexual behavior in normal young men”. J Clin Endocrinol Metab. 1994 Mar; 78(3):711-6.
9. Katarzyna Jarząbek, Sławomir Wołczyński “The role of aromatase in breast cancer” http://www.termedia.pl/The-role-of-aromatase-in-breast-cancer,4,1286,1,1.html
10. E. Mutschler “Farmakologia i toksykologia” WYD. III
11. http://sjp.pwn.pl/sjp/spermatogonium;2576002.html
12. Maria Litwiniuk “Expression of hormone receptors ERα, ERβ and PgR in HER-2-positive breast cancer” Współczesna Onkologia (2007) vol. 11; 5 (235-239)
13. Mieczysław Luciak, Janusz Pławner, Franciszek Zych „Ginekomastia w guzach jądra (z omówieniem przypadku leydigioma)” Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 1983/36/2. http://www.urologiapolska.pl/artykul.php?1230
14. William Llewellyn „Anabolics”
15. V. Craig Jordan, Russell McDaniel, Fadeke Agboke, and Philipp Y. Maximov „The Evolution of Nonsteroidal Antiestrogens to become Selective Estrogen Receptor Modulators” Departments of Oncology and Pharmacology, Lombardi Comprehensive Cancer Center, Georgetown University, Washington DC
16. Mandalà M1, Moro C, Ferretti G, Calabro MG, Nolè F, Rocca A, Munzone E, Castro A, Curigliano G. “Effect of tamoxifen on GH and IGF-1 serum level in stage I-II breast cancer patients.” Anticancer Res. 2001 Jan-Feb;21(1B):585-8.  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11299809
17. Izabella Czajka, Wojciech Zgliczyński “Gynecomastia – pathogenesis, diagnosis and treatment” Department of Endocrinology, Medical Center for Postgraduate Education, Warsaw
18. M. Mędraś. „Endokrynologia wysiłku fizycznego sportowców z zarysem endokrynologii ogólnej”
19. Pasquali R1, Vicennati V, Bertazzo D, Casimirri F, Pascal G, Tortelli O, Labate AM. „Determinants of sex hormone-binding globulin blood concentrations in premenopausal and postmenopausal women with different estrogen status. Virgilio-Menopause-Health Group.” Metabolism. 1997 Jan;46(1):5-9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9005961
20. Agata Tarczykowska, Bartosz Kochański, Łukasz Wołowiec, Agnieszka Surowiec, Anna Plaskiewicz, Walery Zukow  „Ocena skuteczności i bezpieczeństwa farmakoterapii inhibitorami aldosteronu w niewydolności serca”
21. Anna Fenton & Nick Panay „Estrogen, menopause and joint” Published online: 25 Feb 2016 http://www.tandfonline.com/doi/full/10.3109/13697137.2016.1151151
22. Barbara Grzechocińska “Problemy okresu menopauzy. Możliwości terapii” Borgis – Medycyna Rodzinna 2/2004, s. 55-60
23. https://bazalekow.mp.pl/lek/44980,Tamoxifen-Sandoz-tabletki-powlekane
24. Willem de Ronde1 and Frank H de Jong “Aromatase inhibitors in men: effects and therapeutic options” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3143915/
25. “Endocrine therapy for male breast cancer: rates of toxicity and adherence” H. Visram, MD MSc,* F. Kanji, MSc, S.F. Dent, MD BSc https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2949363/
26. Anelli TF, Anelli A, Tran KN, Lebwohl DE, Borgen PI. Tamoxifen administration is associated with a high rate of treatment-limiting symptoms in male breast cancer patients. Cancer. 1994;74:74–7.